治疗mds常见的细胞因子(二)

（2）干扰素（INF）：干扰素的抗肿瘤机制主要有：1、抑制多种肿瘤细胞的癌基因表达，从而使肿瘤细胞生长停滞；2、直接抑制肿瘤细胞增殖，可抑制某些肿瘤生长因子的生物合成或拮抗其致分裂效应，破坏肿瘤细胞正性自分泌机制，进而控制肿瘤细胞生长；3、上调肿瘤相关抗原及HLA I型和II型抗原表达，介导T细胞基因约束性抗原提呈，使肿瘤易被免疫系统识别而加以清除；4、干扰素可抑制血管生成和细胞增殖，提高生长因子受体数和功能或抑制癌基因表达，减少肿瘤细胞增殖与扩散；5、诱导肿瘤细胞的终未分化，促进分化抗原的表达，在一定程度上逆转细胞的恶性表型，从而使肿瘤细胞的生长减慢或停滞；6、活化淋巴因子，增强T细胞、NK细胞、粒细胞、单核细胞的细胞毒活性。山东中医药大学附属医院血液病科徐瑞荣

   研究和应用最多的是α干扰素、β干扰素作用与α干扰素相似，γ干扰素抗肿瘤免疫调节活性比α、β高，但抗肿瘤作用有待于评价。通常α干扰素用量为500万-1000万单位/平方米，肌肉注射或皮下注射，每周3次；或每天300万单位共3-6个月，维持剂量为每周3次，持续至少12个月。α干扰素与化疗联合应用可提高疗效。与其它细胞因子联合应用，如α干扰素加白介素-2、肿瘤坏死因子加干扰素，或α干扰素与β或γ干扰素联合应用有协同作用。干扰素与白介素-2联合可促进抗肿瘤效应，通过刺激非特异性免疫细胞（NK细胞、LAK细胞）或特异性免疫T细胞，或增加MHC分子或肿瘤抗原在肿瘤靶细胞上的表达，有利于识别和杀伤肿瘤细胞。从干扰素的临床应用效果认为：1、α干扰素对有限的肿瘤有抗癌作用；2、天然干扰素与重组干扰素在临床应用无明显差别；3、缓慢生长及分化较好的肿瘤对干扰素敏感；4、连续给药效果较间隙给药的好；5、与其他方法相比疗较显示缓慢，血液和骨髓好转需数月，常在整个治疗过程中逐渐改善。对实体瘤疗效大多较差，失败者多为短期用药；6、肿瘤较小的病人易见效；7、局部与区域治疗优于全身用药；8、剂量与反应之间关系有时不平行；9、重组α-2b干扰素往往因产生抗体导致血清中和作用而降低血清中干扰素水平，从而使疗效下降。

    无论干扰素α、β或型γ，是天然和重组，其不良反应大致相似。毒性症状常见有：1、流感样症门面：如发热、疲乏、寒战、厌食、肌肉疼痛。用药时间延长，发生率会降低，停药后症状消失；2、胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。反应较轻且少见，但常引起体重下降；3、神经系统反应：发生率为33%，主要表现为嗜睡、精神紊乱、定向障碍等，用药时间延长耐受性增加，毒性反应及严重程度可降低，为可逆的；4、心血管反应：发生率为12%，主要有低血压、心动过缓，持续用药反应消失。干扰素对心脏无直接毒性或积蓄作用；5、血液系统反应：主要表现有白细胞和粒细胞数降低，与剂量有关。停药后恢复，无积蓄作用；6、肝肾功能影响：主要为SGOT和SGPT升高，发生率不到10%，静脉注射较皮下注射易发生。减量或停药4-7天酶学检查恢复正常，一般对肾功能无不良影响；7、皮肤反应：出现短暂性皮疹、皮痒，亦可有非特异性皮炎和皮肤干燥，发生率为13%。

（3）肿瘤坏死因子（TNF）：肿瘤坏死因子是一个分子家族，包括来源于巨噬细胞的TNF-α和来自淋巴细胞的TNF-β。目前重组的人类TNF已成功地在体内、外显示抗肿瘤活性。TNF的最大特点是能专一杀伤肿瘤细胞而无碍城正常细胞。它的抗肿瘤机制有：1、体外发现TNF对肿瘤具有直接溶解和抑制增殖作用。在体内引起肿瘤坏死，使肿瘤体积缩小甚至消退；2、TNF对毛细血管内皮细胞的直接细胞毒性作用，能促进血管生成，改变内皮细胞的反应性，刺激人血管聚集。TNF还增加血管内皮表面MHC I类抗原的表达，增加前凝血质的产生和降低血栓调节素生产，因而使血管内皮转变为促凝表面。加之TNF诱导炎症细胞粘附血管壁的作用，一起引起血液凝固，血液停止导致组织坏死；3、TNF诱导的肿瘤局部炎症反应时对肿瘤坏死亦有作用；4、TNF的免疫调节机制：增强炎症局部单核巨噬系统活性，增强NK细胞、巨噬细胞的细胞毒性，诱导白介素-1的合成和Fc受体、I a抗原的表达。

        TNF的临床应用中，TNF主要分布于肝、肾、皮肤和胃肠道。I期临床试验TNF最大耐受剂量为200微克/平方米，用法为1-200微克/平方米，每周2次，共四周，静脉或皮下注射。研究提示干扰素，某些抗癌药物和高温疗法能增强TNF的抗肿瘤效果。TNF与白介素-2合用是最有前途的方法之一。TNF的不良反应有发热、寒战、疲倦、头痛、恶心、腹泻、严重低血压和体液潴留，一过性转氨酶升高，血小板和白细胞减少等。停药后症状迅速消退，一般消炎痛可减轻发热反应。