尖锐湿疣治疗进展

 

摘要：尖锐湿疣的治疗包括两个方面，一是疣体去除，二是根治复发，由于目前尚无一种方法可以彻底根除HPV，故在临床上大多采用综合疗法。以前，治疗方法有以激光、冷冻为代表的物理治疗，以鬼臼毒素、5-氟尿嘧啶为代表的化学治疗方法，近年来，以干扰素、咪喹莫特为代表的免疫疗法得到很好应用。最近，一些新的治疗方法，如光动力治疗CA也取得很好效果。HPV 感染的疫苗的研制成功，或许能CA的预防和治疗带来新的革命。                                                                                                  尖锐湿疣的治疗包括两个方面，一是疣体去除，二是根治复发，由于目前尚无一种方法可以彻底根除HPV，故在临床上大多采用综合疗法。疗效个体差异很大，一部分人单一去除可见疣体后不用其他特殊治疗即可达到治愈后不再复发；另一部分人尽管在去除可见疣体后加用一些全身性综合治疗方法等，尖锐湿疣仍反复发作，长时间不愈；还有一小部分人可以发展为巨大CA，甚至发展为肛门生殖器部位的恶性肿瘤。十堰市人民医院皮肤科彭才智

CA的治疗总体原则为明确诊断，排除混合感染（如梅毒、AIDS等STD或其他局部的炎症性疾病）和非典型性增生性损害（如宫颈癌等），去除外生疣体（直接破坏并清除疣体组织或反复用药等涂擦疣体损害和损伤其表皮，使表皮内的HPV抗原暴露于真皮内的免疫系统系统，从而建立和发挥完整的免疫功能，以清除疣组织），提高患者机体全身性和局部性免疫力，提高患者机体抗HPV感染的能力。治疗途径分为全身治疗和局部治疗，总的来说目前治疗尖锐湿疣仍以外用疗法直接去除尖锐湿疣损害为主要治疗方法，内用疗法为辅助治疗方法，外用疗法中慎用毒性大的和易遗留疤痕的方法。

治疗方法分为化学方法、外科/物理方法，免疫疗法和抗病毒治疗等。

（一）   化学方法

对无合并症的CA主要才采用化学方法，化学药物包括细胞毒药物和化学腐蚀性药物，化学方法治疗CA的主要优点在于：① 使用方便，有些药物患者可以自己掌握使用；② 对患者损伤小，复发率低；③可以反复使用，而且依然有效；④对于皮损小，数目较多或者存在多处亚临床感染者疗效优于物理治疗；⑤一些物理/手术不适合的部位依然可用。但化学药物治疗CA时也存在一些缺点，① 用药时间长，需数日、数周、甚至数月；② 对较大尖锐湿疣、增生速度较快的尖锐湿疣以及发生于角质层较厚之皮肤上的尖锐湿疣疗效较差；③孕妇不适合使用；④局部有疼痛、烧灼感、炎症和糜烂。

1．细胞毒药物

是一类能影响核酸代谢以及干扰细胞有丝分裂和繁殖的药物。

1）鬼臼毒素（10％～25％脂质体软膏，0.5%酊剂）

鬼臼毒素是从小檗科植物桃儿根茎部提取的有效成份，是鬼臼树脂（足叶草脂）的提纯物，属于生物碱。它对HPV-DNA无直接杀灭作用，但能阻遏细胞的有丝分裂，促进巨噬细胞的增殖，阻抑线粒体的代谢，引起上皮细胞死亡脱落，从而使HPV失去赖以生存的人表皮宿主细胞，病变得以治疗。用法为一日2次，连续给药3天，然后停药4天为1个疗程。每次用药疣体面积不应超过10cm²，药液总量不应超过0.5ml。若疣体未完全消退可重复治疗，总计不超过3个疗程。

2）5-氟尿嘧啶（5％霜剂或乳剂，0.25％～2.5%溶液）

5-氟尿嘧啶是一种常用的抗肿瘤药物，它可抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，干扰核酸和DNA 的生物合成，从而抑制细胞的增殖；同时可通过阻断病毒DNA的复制和壳蛋白合成而杀死HPV，从而治愈CA，并防止复发。用法包括：外用每天1～2次，7天为一疗程，可用于尿道内CA，方法为用锥形器将2ml乳剂送入尿道，每晚一次，3～8天为一疗程，也可用2.5%溶液尿道内灌注，保留30分钟后立即排尿，每天一次，连用10～14天，但注意对于尿道内CA有引起尿道狭窄的副作用。此外，5-氟尿嘧啶也可用于局部注射。

3）其他药物

可用2％～8％的秋水仙碱溶液或0.1%噻替派溶液，外擦或尿道内灌注，中间间隔3天；或3％肽丁胺霜，外擦患处，每天两次；或0.1%争光霉素或平阳霉素溶液皮损内注射，每次总量<1ml（1mg），大多一次可以治愈。

2．化学腐蚀性药物

1）80％～90％三氯醋酸 外擦疣体上数秒钟，用滑石粉或碳酸氢钠中和未反应的酸液，治疗间隔时间为一周。

2）含碘和碘化钾各25％的酒精溶液，每天3～5次，3～5天为一疗程。

3）甲醛和液态酚各2%的酒精溶液，每天两次，外擦至疣体脱落。

4）还可用无痛酚液或90％冰醋酸或95％酒精或18％过氧乙酸等。

(二）外科/物理方法

包括冷冻、电外科、外科切除、微波、激光及光动力学治疗等，常用于较大疣体患者。

1）液氮冷冻或CO₂干冰治疗

冷冻治疗方法的优点是：无开放创面、疼痛轻、出血少、愈合快、无瘢痕及狭窄形成等。常用于较干区域，如外生殖器、肛周、尿道口、阴茎体、大腿内侧。阴道内避免使用，每次10～30秒，重复几次，间隔7～14天可以重复使用。如果病变范围较大，应分次冷冻治疗，若冷冻后的创面过大(直径超过2cm)，会延期愈合，增加感染机会。

2）激光治疗

CO2 激光其输出波长为10.6μm，利用其物理特性，起到切割、汽化、烧灼作用。利用聚焦后光束能精确去除病变组织，对正常组织损伤较小。由于激光的热凝固作用，在切割、汽化组织的同时可以封闭小血管、淋巴管，从而起到很好的止血效果及防止HPV病毒通过血管与淋巴管循环转移。同时根据HPV耐冷不耐热的特点，激光产生的高温有杀灭此病毒的作用。而激光治疗与病损组织无机械性的接触，术后感染机会大大降低，不致于造成人为性的感染扩散。故CO2 激光治疗CA具有一次性治愈率较高，止血效果好，创面愈合快的特点。特别对阴道壁、宫颈口、尿道口的尖锐湿疣病灶的治疗具有快速、准确去除病损的独到之处。

3）微波治疗

微波治疗仪的作用机制：尖锐湿疣的治疗以消除疣体的局部症状为主，微波是一种非电离性高频电磁波，具有特殊的生物学效应及优良的止血作用，微波治疗可以产生凝固，热效应和非热效应，它以生物组织本身为热源，产生不导电的热，从而达到凝固、止血、烧灼的效应，使尖锐湿疣皮损完全消失而治愈。

4）光疗

?红外光 红外光是根据人体正常组织与病变组织对特定波长的光能量照射具有选择性吸收的特性，将红外光辐射作用于局部病变组织，使其吸收并产生热固化粘膜效应，生物辐射共振吸收效应和微循环效应，以促进局部组织的新陈代谢，增强机体的生物免疫功能，提高细胞活力，改善局部组织的营养状态，达到治疗疾病的目的。

?δ-氨基酮戊酸光动力疗法(ALA-PDT)  ALA-PDT是利用血红素合成中ALA经过一系列酶促反应后产生原卟啉Ⅸ(PpⅨ)等光敏物质的原理，给以大量外源性ALA ，肿瘤细胞或生长旺盛的细胞选择性吸收ALA，并在细胞中转化为内源性PpⅨ，后者在特定波长红光照射下，使细胞产生活性单态氧，从而杀伤肿瘤细胞或生长旺盛的细胞，而对正常细胞无影响。已经有研究者采用局部ALA-PDT治疗男性尿道CA患者，取得了满意的效果，而对周围尿道粘膜无影响，证明ALA-PDT可以选择性地杀伤CA的表皮细胞，最终达到祛疣目的。国内多中心的临床试验显示：ALA-PDT治疗尖锐湿疣，尤其是男性尿道尖锐湿疣具有简单、有效、耐受性好、的优点 。对亚临床感染、潜伏感染有效，复发率低。有良好的应用前景。

最近，针对CA治疗，总结出ALA-PDT 3 阶段治疗清除HPV感染方案，对减少CA复发有很好效果。

5）电外科治疗

包括高频电离子手术治疗仪，高频电刀等。高频电离子手术治疗仪是用触头与组织的间隙所形成的极高电场强度使气体分子电离，病变组织凝固或碳化坏死。它有短火档和长火档，短火穿击力强，火花小，在输出的瞬间产生3000℃左右的高温，可破坏组织内部和基底部的增生细胞。长火击穿力弱，火花大，对组织表面破坏能力强，可快速去除增生样赘生物，且止血好。根据治疗需要交替使用短火档、长火档，相得益彰。术后用抗生素治疗3～6天，可预防和减少手术创口感染。该方法与一般手术切除相比，有以下优点:①因疣缔被钳后疣体供血中断，加上治疗机的电凝作用，术中不易出血；②只对疣缔进行烧切，操作简单，手术时间短，病人痛苦轻；③疣缔以下的真皮层未受损伤，创口愈合后不留疤痕。

6）外科手术切除

对单个巨大疣体可以行外科手术切除。由于病毒侵犯皮肤全层，故一定要切至显露皮下脂肪层，切除时切口皮瓣游离要求无张力的情况下缝合。尤其对巨大疣体，手术时应尽量保留皮岛，以免影响术后切口愈合。

(三）免疫疗法

1）干扰素

干扰素是一类在同种细胞上具有广谱抗病毒作用，抗肿瘤以及免疫调节作用的一种大分子量的蛋白质，干扰素本身不能直接灭活病毒，其抗病毒作用是抑制而不是杀灭，作用机制是与特定的受体结合，使受作用后的细胞产生多种细胞因子，从而阻止病毒的繁殖，能诱导抗病毒蛋白的合成，作用于病毒的mRNA，抑制病毒的复制。能激活或增强多种免疫细胞的活性和功能，如激活和增强巨噬细胞及B淋巴细胞和T淋巴细胞的活性，提高自然杀伤细胞（NK）和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的活性。能诱导多种细胞因子的产生。

干扰素包括α和β及γ-干扰素，来源于白细胞和淋巴细胞及巨噬细胞的称为α-干扰素，来源于成纤维细胞的称为β-干扰素，来源于致敏淋巴细胞的称为γ-干扰素，α和β-干扰素的抗病毒能力更强，而γ-干扰素的免疫调节能力更强。

目前临床上用于治疗CA的规格为100万^U和300万^U。可以用于肌肉注射或疣体内局部注射。一般为一周三次，持续4周为一疗程。有资料表明，治疗CA时疣体内局部注射的疗效优于单纯肌肉注射，但三种干扰素之间的疗效比较有争议，有学者认为三种干扰素之间的疗效比较无统计学差异，也有人认为γ-干扰素的疗效优于前两者。

另外，还有一些干扰素诱导剂，如聚细胞、泰洛龙、异丙酯肌苷（IPI）等。

2）咪喹莫特

咪喹莫特（imiquimod，S-26308或R-837）是一种非核苷类异环咪唑喹啉胺类药物，化学名为1-（2-甲基丙基）-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-4-胺。分子式C₁₄H₁₆N₄，分子量：204.31。咪喹莫特具有很强的抗病毒、抗肿瘤活性。咪喹莫特外用制剂（商品名Aldara）于1997年由3M制药公司生产，主要推荐用于治疗肛门生殖器疣。

咪喹莫特治疗CA的机制研究后发现，外用咪喹莫特治疗后局部皮肤内人乳头瘤病毒DNA（HPV DNA）、L1蛋白mRNA含量明显减少，同时IFN-α、TNF-α、IFN-γ、IL-12、p40、2，5-寡聚腺苷合成酶、CD4、CD8等均升高，角质形成细胞的异常增殖趋向正常化。这些均提示局部T细胞介导的针对HPV的免疫反应活化。

有资料表明，咪喹莫特治疗肛门生殖器CA的疗效确切，且女性疗效优于男性。2001年完成的一项针对咪喹莫特3期开放的临床研究显示：标本来源：20个国家的943例肛门生殖器疣患者，使用方法：外用咪喹莫特霜剂，每周三次，疗程16～32周，结果：用治疗意向分析法分析，总清除率为53.3%，治疗结束随访3个月的持久清除率为41.6%，6个月为33.0%；用治疗失败分析法分析，总清除率为65.5%，其中女性为75.5%，男性为56.9%，随访3个月的复发率为8.8%，6个月为23.0%。另有学者复习了既往6个咪喹莫特治疗肛门生殖器CA的随机试验，其中5个为HIV阴性患者的试验，完全清除率为51％，部分清除率（皮损消退50％以上）为72％，持久治愈率37％。1个HIV阴性患者的试验则显示：咪喹莫特的完全清除率与安慰剂差异无显著性，而部分清除率则高于安慰剂。国内最近完成的5?咪喹莫特乳膏治疗肛周和外生殖器尖锐湿疣的多中心随机双盲平行对照研究中共入选尖锐湿疣患者237例，随机分为治疗组119例，给予5?咪喹莫特乳膏适量；对照组118例，给予2.5?氟尿嘧啶乳膏适量；均为每周3次外搽，疗程8周；疣体完全消退者继续随访8周以观察复发率。结果 治疗组和对照组的痊愈率分别为66.4?，66.1?(P＞0.05)；有效率分别为85.7?，85.6?(P＞0.05)。治疗组痊愈后复发6例，复发率5.0?；对照组痊愈后复发27例，复发率22.9?(P＜0.05)。治疗组发生不良反应29例，发生率24.4?，对照组发生不良反应44例，发生率37.3?(P＜0.05)。治疗组不良反应主要为给药部位的红斑和糜烂，无系统不良反应。综合国内外资料，5?咪喹莫特乳膏治疗肛门生殖器尖锐湿疣的主要副作用为瘙痒、红斑、烧灼感、刺痛、糜烂和溃疡等。

3）异维A酸

异维A酸是第一代维甲酸类药物，为维甲酸的天然代谢产物，主要为全反式维甲酸和由侧链变化的非芳香族人工合成衍生物，它对细胞免疫及体液免疫均有免疫调节作用，并辅助抗体的产生;且可调节上皮细胞和其它细胞的增生、增殖及分化。维甲酸类药物可以通过对表皮生长因子受体(EGFR)表达水平的调控调节被HPV感染细胞的细胞周期，抑制其过度增殖。 从而达到对CA的治疗作用。口服异维A酸治疗尖锐湿疣有一定疗效，并能降低复发率。不良反应较小，病人易于接受。用法：口服，按体重> 50kg者每天3次，每次10mg；体重< 50kg者，每天2 次，每次10mg。均连续口服，且每周随访1次，疣体消退后改为每天1 次，每次10mg，维持1个月停药。

4）细胞因子

现已发现CA患者机体免疫功能尤其是细胞免疫功能与疣体的发生、消退及对治疗反应有关。CA患者血清IL-2、IFN-γ水平明显低于正常；CA治疗前后外周血 CD3⁺百分比、治疗前的CD4⁺ /CD8⁺ 比率和治疗后的IL-2水平、NK细胞百分比等指标越低者复发率越高。应用细胞因子IL-2或IFN-γ可以提高机体免疫功能及抗病毒能力。

5) 免疫综合疗法

即将患者自体疣细胞制成悬液，再加入三联生物佐剂治疗其尖锐湿疣。研究发现局部处理加全身用药联合自体疣细胞悬液加三联生物佐剂组治疗方法全面，其中，植入病毒基因拷贝量在7.00×10¹¹以上者，疗程为31.2天，治愈率为93.3%；植入疣组织在0.3克以上者，疗程为32.2天，治愈率达86.4%。同时，患者的免疫指标得到改善，治疗费用居中。研究人员认为，自体疣细胞加三联生物佐剂的治疗机理在于其进一步提高了机体体液和细胞的免疫作用。

6）疫苗

随着近代免疫学、分子生物学及生物化学的发展，针对 HPV 感染的疫苗设计，主要有3 种策略：①诱导抗结构病毒壳蛋白的中和抗体，以阻止病毒进入上皮基底角质细胞；②最具有前景的方法，是基于自我组装的L1、L1和L2病毒壳蛋白进入壳体或病毒样颗粒 (viruslikeparticles，VLPs)，该类疫苗可能诱导抗病毒非结构蛋白的细胞免疫，从而清除潜在的感染细胞；③由于VLPs可作为核酸载体，且可以诱导CTL应答，因此，VLPs运载的DNA疫苗或融合疫苗有望同时诱导预防和治疗效应。

? VLPs疫苗  VLP疫苗优点较多，如保持了天然病毒的空间构象和中和表位，抗原性强，不需佐剂，即可诱导高效价的中和抗体。HPV VLP疫苗具有型特异性，除了高度同源的型别有部分交叉反应外，其它型别的 VLP血清学实验均无交叉反应。此外，VLP 还可诱导机体产生针对衣壳蛋白的 CTL反应，提示可通过这一途径消除有病毒复制的细胞。在健康成年志愿者中，进行HPV11 L1 VLP候选疫苗的一期临床实验发现，接种者耐受性好、诱导的连接和中和抗体滴度高、加强免疫后的淋巴增生应答明显，并且 PBMC培养超浮游物中的IFN-γ和IL-5有统计学意义上的增加。

? 重组疫苗  用重组病毒载体携带HPV基因感染靶细胞，可在细胞内表达目的抗原，有正确的翻译后修饰，具有与HPV感染相似的抗原处理，MHC限制性的抗原提呈，诱发机体产生抗体，淋巴细胞增殖及CTL反应。目前常用的表达载体包括重组痘疫苗、腺病毒、脊髓灰质炎病毒、卡介苗(BCG)、沙门氏菌疫苗株等。

? DNA疫苗  HPV的DNA疫苗仍在研制之中。编码壳蛋白 L1、L2(预防性疫苗)和非结构蛋白E6、E7(治疗性疫苗)的质粒DNA 进入宿主后，可刺激抗原特异性的体液和细胞免疫应答。

7）其他 如左旋咪唑、维尔本、短小棒状杆菌、胸腺素、转移因子、免疫核糖核酸等也可以用于治疗CA。

四）中医中药 如复方鸦胆子酊，马贯消疣合剂等。

五）其他 如高渗盐水外敷可以用于孕妇的CA治疗。

综上所述，CA的治疗方法很多，有物理治疗、化学治疗方法、免疫疗法等。最近，一些新的治疗方法，如光动力治疗CA也取得很好效果。但每一种方法都不能彻底根除HPV，故在临床上大多采用综合疗法。相信，随着人们对CA的发病机制有进一步了解，一些新的治疗方法的应用，如HPV 感染的疫苗的研制成功，或许能CA的预防和治疗带来新的革命。