应用糖皮质激素选择的时机和方案及医疗风险的预警

1、慨况

1）肾上腺皮质类固醇激素分为三种：

糖皮质激素：主要以氢化可的松（皮质醇）和可的松（皮质素）为代表，主要作用是调节糖、脂肪和蛋白质代谢

盐类激素：以醛固酮为代表主要调节水盐代谢

性激素：主要分泌去氢异雄酮(DHEA)其次为少量雄烯二酮和睾酮。 2）合成糖皮质激素应用发展史十堰市人民医院皮肤科彭才智

1935年    分离出天然糖皮质激素---可的松

1944年    合成糖皮质激素用于临床

1948年    Phillip Hench（美国风湿病学家）将可的松（当

                时叫做化合物 E）第一次用于治疗一名29岁有4

                年病史的活动性类风湿关节炎的女性患者获得

                非常好的疗效

1949年    Hench首次发表了糖皮质激素治疗的病案报道，

                并于1950年与其他研究者一起共同获得了生理

                学和医学诺贝尔奖

1950年后，通过对天然皮质激素的化学修饰，产生了各

                种不同的合成糖皮质激素用于临床

2．糖皮质激素制剂与结构

     根据糖皮质激素对下丘脑－垂体－肾上腺轴（HPA）的作用及抗炎效价，可将全身应用的糖皮质激素分为低效、中效和高效。常用的糖皮质激素制剂见表1

 

表1   常用糖皮质激素剂量的换算、作用、半衰期及效能

药物    等效剂量  作用强度   抗炎效价  钠潴留作用   血浆近似       生物学

                                                    半衰期min   半衰期h

低效

氢化可的松 20mg    1          1.0           >2          90           8~12

可的松     25mg    0.8        2.0          8~12         30          8~36

中效

 泼尼松    5mg      4         3.5          1            60           12~36

泼尼松龙  5mg     4          4.0           1           200          12~36

 甲泼尼龙  4mg     5          5.0           0           180          12~36

 曲安西龙  4mg     5          5.0           0           300          12~36

高效

 倍他米松  0.6mg   25         30.0           0          100～300      36～54

 地塞米松  0.75mg  25         30.0           0           100～300     36～54

3．糖皮质激素的作用机理

糖皮质激素的作用广泛而复杂，随剂量不同而不同，在生理情况下肾上腺所分泌的糖皮质激素主要影响正常物质代谢过程。缺乏时，会引起代谢失调以至死亡；当在应激状态时，机体分泌大量的糖皮质激素，通过允许作用（permissive action，即在糖皮质激素存在的条件下，使其他激素发挥作用，如增强儿茶酚胺的血管收缩作用等）使机体能适应内外环境所产生的强烈刺激；当超生理剂量（药理剂量）时，除了影响物质代谢外，还有抗炎、抗过敏和免疫抑制等作用。

（1）对代谢的影响  1)蛋白质代谢:糖皮质激素能加速胸腺、肌肉、淋巴腺、皮肤和骨组织蛋白质分解代谢，大剂量还能抑制蛋白质合成，导致蛋白质含量降低，成骨细胞活力减退，骨质形成障碍等;

   2)糖代谢:糖皮质激素能通过促进糖原异生、减慢葡萄糖分解和减少机体对葡萄糖的利用维持血糖水平或升高血糖作用

3)  脂肪代谢:大剂量长期使用可增高血浆胆固醇，激活四肢皮下脂酶，促使皮下脂肪分解与脂肪重新分布

  4)水和电解质代谢 :糖皮质激素能增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿剂的作用，减少肾小管对水的重吸收，发挥利尿作用，故对水的平衡有重要影响。长期大剂量应用有保钠排钾盐皮质激素样作用，还可通过减少小肠对钙的吸收和抑制肾小管对钙的重吸收而引起低钙、造成骨质脱钙

  （2）抗过敏作用   糖皮质激素能抑制血小板激活因子（PAF）、白三烯、前列腺素、组胺、缓激肽等炎性介质的产生，因而减轻过敏性症状。

（3） 抗炎作用    a.抑制中性粒细胞向炎症区域的趋化及其吞噬和消化病原体的功能;   b.稳定溶酶体膜，阻止水解酶的释放; c.抑制前列腺素、血小板激活因子、肿瘤坏死因子和白介素-1等促炎因子的释放; d.抑制成纤维细胞DNA的合成，减少胶原纤维和间质增生，延缓肉芽组织生成.

  (4)抑制免疫作用 a.小剂量主要抑制细胞免疫; b. 大剂量时能则抑制B细胞转化为浆细胞， 使抗体生成减少; c.还能降低补体水平，抑制免疫反应所致的                     炎症反应 

 （5）抗休克作用 a.大剂量糖皮质激素可稳定溶酶体膜，阻止蛋白酶释                    放及心肌抑制因子的形成，阻断休克的恶性循环;b.降低血管对收缩血管物资的敏感性，改善微循环;c.保护细胞间基质，维持血管壁的完整性;d.防止血小板聚集和微血栓形成，减少DIC的发生;e.纠正休克时的代谢紊乱;f.降低心肌耗氧量，改善心功能;g.提高机体对细胞内毒素的耐受力

此外，糖皮质激素还有抗毒素，抗肿瘤作用。

 

4．糖皮质激素在皮肤病治疗中的适应症

1）主要适应证

    重症荨麻疹、重症药疹、急性血管性水肿、过敏性休克、血清病、系统性红斑狼疮、 皮肌炎、混合结缔组织病、天疱疮、大疱性 类天疱疮、坏死性血管炎、剥脱性皮炎、重症多形红斑、Wegener肉芽肿、中毒性表皮坏死松解症、重症性接触性皮炎、Sweet综合征、坏疽性脓皮病、Reiter病、重症型银屑病(红皮病型、关节病型和脓疱病型银屑病)、重症过敏性紫癜等；

2）次要适应证

    疱疹样脓疱病、蕈样肉芽肿、系统性硬皮病、Behçet病、角层下脓疱病、结节

性红斑、结节病、麻风反应、吉海反应等。

 

5．糖皮质激素治疗的用药方法

糖皮质激素的疗程和剂量应根据： 疾病种类，病情轻重，治疗效果，个体差异等。

1）糖皮质激素的疗程

一般将疗程分为阶段性。有短、中、长程疗法、冲击疗法和皮损内注射。

 a. 短程用药（不超过1个月）:用较大剂量在较短的时间内治疗较严重的、急性的、一过性的皮肤病，如过敏性休克、血管性水肿伴喉头水肿、心脏症状或胃肠道症状等，可选用甲强龙或地塞米松。

b. 中程用药（2～3个月）可分为治疗和减量阶段。适用于病程较长、伴多器官受累，皮损广泛且严重的皮肤病，如重症多形红斑型、大疱表皮坏死松解型及剥脱性皮炎型药疹等。常选用甲强龙和强的松。

c.  长程用药应用时间在数年或终身，如SLE、皮肌炎、天疱疮等

d．冲击疗法用于危重病例。

e.皮损内注射  用于疤痕疙瘩、结节性痒疹、肥厚性扁平苔藓、盘状或肥厚性红斑狼疮、囊肿性痤疮、斑秃、限局性顽固性斑块性银屑病等。

2）糖皮质激素的剂量名称

小剂量         <  30mg   /   日泼尼松或等效剂量

中剂量         30~40mg /   日泼尼松或等效剂量 

大剂量         >40~100mg/日泼尼松或等效剂量

极大剂量     >100mg  /    日泼尼松或等效剂量

冲击剂量    ≥250mg  /   日泼尼松或等效剂量 

维持剂量    ≤10mg   /    日泼尼松或等效剂量

3）糖皮质激素药物的选择

a.氢化可的松-----急性荨麻疹与过敏性休克等急性疾病（短疗程）

b.地塞米松--------急性荨麻疹与过敏性休克等急性疾病，或不能口服给药的患者（短疗程）

c.泼尼松-----------慢性疾病或需要长程疗法用药的患者（中、长疗程）

d.甲泼尼松龙-----急危重患者冲击疗法

e．曲安奈得-----------皮损内注射

4)治疗剂量及方法

（1）治疗阶段：用量要足，以期产生预期的疗效。以泼尼松为例：病情轻者用小剂量（20～30mg/d），或中等剂量（40～80mg/d），重者用大剂量（100～200mg/d）。以甲强龙为例：病情轻者用小剂量（16～24mg/d），或中等剂量（32～64mg/d），重者用大剂量（80～160mg/d）。

（2）减量阶段：A.减量指征：当病情得到控制时；慢性病的临床表现有一定程度缓解；加用了非甾体抗炎药和激素减量剂（如细胞毒性药）使病情控制；出现糖皮质激素的严重毒副作用而不得不减量。

B. 减量的速度与幅度：对病程短、临床症状容易控制者，减药速度可以快一些，每3～5天减少一次，每次按现用量的20％递减；如病程长、临床症状难以控制，减药速度宜慢，每7～10天减药一次，每次减10％。

              C. 减量过程中病情反复的处理：减量过程中出现病情反复则应重新加大剂量至病情控制，再度稳定后再逐渐减量，而且减药速度应比原来慢，减量的幅度（减去的药量/次）比原来要小。

  （3） 维持阶段：当糖皮质激素减至很小剂量（如泼尼松5～10mg/d）,可维持很长时期（数月至1～2年）。

⑷  停药阶段：如果维持量已很小（如泼尼松5mg/d及其以下），可考虑停药。病情长期稳定，从维持量减量一直到停药，速度要慢，每次递减量要小，依病情而定。有学者推荐以每月减少约0.75mg的速度减量个人体会甲强龙4mg/d或强的松5mg/d）1～2个月后减        半量，再用2个月左右可完全停药；若是用地塞米松0.75mg/d 就应每2个月左右减1/4-1/3的量，直至完全停用。

6．糖皮质激素治疗的医疗风险的预警

糖皮质激素有很多临床副作用，其中任何一条都可能有一定得医疗风险，包括：

（1）医源性肾上腺皮质功能亢进：一般采用相当于泼的松20mg/d，持续时间1个月以上即可引起库兴综合征的临床表现，向心性肥胖、满月脸、痤疮、多毛、皮肤变薄、高血压和糖皮质激素性糖尿病，一般停药后可自行消退。

（2）诱发和加重感染可诱发感染（包括细菌、病毒、真菌）或体内潜伏的感染病灶（如结核病）活动，甚至播散全身。

（3）消化系统并发症：可诱发或加重胃、十二指肠球部溃疡甚至导致穿孔和出血。因此在应用该药时加服胃黏膜保护剂和H2受体阻滞剂，同时注意不要和阿斯匹林同服。

(4) 糖皮质激素性肌病：特别是氟化糖皮质激素。如地塞米松，可诱发肌病，主要累及肢体近端肌肉及肩和骨盆肌肉，也累及呼吸肌。停药后可缓慢消失，但常常不能完全消失。一旦发生就应尽快减量至停药。

(5) 骨质疏松、骨缺血性坏死和伤口愈合迟缓：糖皮质激素可抑制肠道对钙的吸收和成骨作用还可促进甲状旁腺素的破骨作用，长期服用可引起骨质疏松甚至骨折。可引起骨缺血性坏死，主要累及股骨头和其他大关节。大剂量短疗程偶有发作，机制不        明，应予以警惕。目前尚无有效防治方法。

（6）精神异常：其表现多样，如失眠、神经质、情绪异常、甚致抑郁、狂躁或精神分裂症或有自杀倾向。其发生常与剂量有关，泼的松在80mg/d以上大多可发生。激素减量或停药后症状往往可以消失。精神病或有精神病家族史者更易发生。

（7）心血管系统并发症：长期应用，由于钠、水潴留和血脂升高可引起高血压和动脉粥样硬化。

（8）皮肤可出现痤疮、伤口愈合延迟、膨胀纹、多毛症局部注射可引起皮下脂肪萎缩。

（9）其他：抑制HPA轴的功能，抑制小儿生长发育，以及引起白内障、青光眼、脂膜炎、乳汁滞留等。