肝功能反复异常但HBV DNA阴性的HbeAg阴性慢乙肝患者的处理

简要病史：

患者，女性，48岁。因“肝功能反复异常近2年”就诊。ALT波动于100??250U/L之间，保肝降酶治疗可下降，但未降至正常，且停药后反复又升至200U/L左右，多次于不同医院查HBV DNA均阴性。无明显乏力、纳差。既往慢乙肝病史10余年，否认乙肝家族史，否认饮酒和特殊用药史。体格检查未发现异常。河南省人民医院感染性疾病科尚佳

实验室检查：

乙肝两对半：HbsAg（+），HbeAg （-），抗HBc（+）

HBV DNA （Real-time PCR法）：低于检查水平

抗HCV:（-）

肝功能：ALT130 U/L，AST 156U/L, TBIL 40.3umol/L， AKP 138IU/L,γ-GT 146 IU/L, TBA 47.5umol/L，A/G 31.8/34.1 g/L

ANA : (-),ENA全套： 均（-）

AFP：正常范围内

腹部B超：慢性肝病，胆、脾未见明显异常

病例提供：江西省兴国县人民医院感染科 陈彦芯

治疗经过及临床问题：

问题1：对于该患者，下一步如何处理？

由于该患者肝功能异常原因不明，为明确其肝病原因，最为直接有效的方法为肝脏活组织检查。对其行B出现好引导下肝穿刺火箭，病理结果显示：G3S4，HbsAg（-），HbcAg（+），HCV(-),早期肝硬化。

问题2：中这种情况下，是否需给予抗乙肝病毒治疗？

该慢乙肝患者的病情较为特殊，未发现其他可导致ALT升高的原因，且肝组织病理结果显示已达肝硬化阶段，因此绝对给予抗病毒治疗。

 

问题3:此时该患者的最佳抗病毒治疗方案是什么？

由于无法根据HBV DNA 水平判断治疗修熬过，因此给予耐药率低的阿德福韦酯抗病毒，10mg/d。同时随访肝功能和 HBV DNA水平。但至治疗1个月时，ALT 112U/L，HBV DNA 仍阴性。此时患者无明显不适反应，继续随访，在随访至4个月时，其 ALT 水平开始下降，至第 6个月时，ALT水平降至65 U/L，复查 HBV DNA 仍阴性。至第12个月时，ALT 降至正常。

问题4，如何解释该患者HBV DNA持续阴性的原因？

专家点评：

问题1：对于该患者，下一步如何处理？

患者有慢乙肝史10余年，近2年来 ALT 持续异常，，但血清 HBV DNA 均低于检测水平。首先应查明 ALT 升高的原因，如应除外合并村子啊酒精性肝炎、药物性肝损伤、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝病和HbeAg阴性慢乙肝等。患者否认饮酒史、亦无服用特殊药物史、ANA（-），ENA全套均（-）,但未查其他自身抗体如抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体等。慢性乙型肝炎患者ALT持续遗产，而HBV DNA 多次检查均未检出，亦属少见。因此，进一步做肝组织学检查是正确的，因肝组织学检查有助于的肝病的鉴别，确定病变的性质程度。

问题2：在情况下，是否需要给予抗乙肝病毒治疗？

根据肝组织学检查，病变为G3S4，有早期肝硬化，并有明显活动性肝炎，且肝细胞内有HBV 复制，但未检出其他肝病的病变。因此，诊断应该考虑为HbeAg （-）的慢性乙型肝炎，代偿期、活动性肝硬化。须应用抗乙肝病毒治疗。

问题3：此时患者的最佳抗病毒治疗方案是什么？

因该患者为HbeAg （-）的慢性乙型肝炎，并已发展为代偿期肝硬化，有活动性炎症，病变尚中继续进展。根据国内制定的“慢性乙型肝炎防治指南”，要长期最大限度的抑制病毒，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，减少和防止肝硬化继续加重和肝细胞癌（HCC）的发生。因此，对此患者应采用低耐药性的抗病毒药物长期治疗。根据Lai等报道，用恩替卡韦0.5mg/d治疗初治的HbeAg （-）的慢性乙型肝炎患者48周，HBV DNA 低于检测下限值（<300拷贝/ml）为90%（293/325），ALT 复常率为 78%（253/325），肝组织学改善（Knode11炎症坏死计分≥2）率为70%（208/325）。恩替卡韦5年初治患者的累计基因耐药率为1.2%。在日本一项研究中，恩替卡韦治疗3年初治患者的基因耐药累计发生率为1.7%。但选用阿德福韦酯治疗也是合理的，在HbeAg阴性慢性乙型肝炎患者中给予阿德福韦酯治疗的临床实验显示，52周后82%的患者ALT正常，79%检测不到HBV DNA。48周后，ALT复常率为75%；HBV DNA 低于检测下限值（<1000拷贝/ml）为72%；而且阿德福韦酯治疗的耐药率低，第1年的耐药率为0，第2年的耐药率也仅为3%。因此阿德福韦酯也适宜作为HbeAg（-）慢乙肝患者的长期抗病毒治疗。该患者接受阿德福韦治疗12个月时，ALT已恢复正常，HBV DNA 维持阴性，因此可继续使用阿德福韦酯治疗。

问题4 如何解释该患者HBV DNA 持续阴性的原因？

该患者的临床表现比较特殊，有活动性肝硬化，ALT持续增高但血清HBV DNA多次检查均未检出。可能的原因是：1、患者为HbeAg（-）的慢性乙型肝炎，同时ALT持续升高处于免疫清除期,HBV DNA 处于低水平；2、国内检测HBV DNA 的方法不够敏感，如国内检测HBV DNA 最低限为1000拷贝/ml，国外应用Cobas Amplicor 检测法的最低下限值为300拷贝/ml。应用国内检测方法，低水平的HBV DNA 有可能检测不出。3、血清HBV DNA 可以检测不到，但肝细胞内仍可检出HBV DNA。缓则肝组织活检查HbcAg（+），同时，应用阿德福韦酯抗病毒治疗后ALT复常，证明患者体内是存在HBV DNA 的，只是用现有的家侧方法未能将其从血清中检出。

尚佳主任医师

坐诊时间：每周 周一全天、周三全天、周四全天
坐诊地点：河南省人民医院 门诊东区 5楼 1号诊室（肝炎门诊）