乙肝病毒母婴传播阻断新进展

自从乙肝疫苗广泛地应用以来，我国在控制乙肝病毒的传播方面已经取得了巨大进展，在新生儿中的水平传播已得到控制。通过连续数年对新生儿普遍接种乙肝疫苗，已能使学龄前儿童的表面抗原阳性率在某些大城市中降至1%，甚至0.5%以下。但在新生儿的母婴传播方面仍存在一些问题，如何阻断HBV的母婴传播，是当前亟需解决的重要问题。河南省人民医院感染性疾病科尚佳

    分娩过程中传播的阻断：出生后马上注射HBIGHBIG

    注射的时间十分关键，应在出生后马上注射，越快越好，特别是母亲血中病毒较大时，更是如此。

    母婴传播是HBV的重要传播方式之一，主要包括4种途径（见下表）。目前，给新生儿注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）+乙肝疫苗，是阻断母婴传播的较好途径。通用的方法是在新生儿出生后，一侧三角肌注射100～200 IU的HBIG，另一侧三角肌注射10 μg 乙肝疫苗，然后于1、6个月再各注射10 μg乙肝疫苗。

   因为乙肝病毒主要是在分娩过程中进入新生儿体内，如果出生后马上注射HBIG，则HBIG进入人体后就能马上中和病毒。如果注射较晚，病毒就已进入新生儿的肝脏，HBIG 就不可能再起作用了。

    因此，HBIG注射的时间十分关键，应在出生后马上注射，越快越好，特别是母亲血中病毒较大时，更是如此。规定在24 h内注射的提法并不恰当。

   子宫内传播的阻断： 应用抗病毒药效果较好

    母亲注射HBIG对于预防HBV母婴传播是否有效尚无定论，因此不予推荐。对于慢性HBV携带者而言，抗病毒药物的效果较好，但应根据其血中HBV DNA的高低以及患者的意愿决定如何应用。

    子宫内传播的诊断标准

    对于HBV子宫内传播，目前还没有统一的诊断标准，主要有以下4种：

    （1）出生时，新生儿脐带血或外周血HBsAg（+）。这个标准的缺点是：脐带血较易被母血污染，外周血虽不易被污染，但仍有母血进入新生儿体内的可能性。也就是说，在分娩的过程中子宫强烈收缩，有可能把母血挤压到新生儿体内。在这种情况下，新生儿出生后马上注射HBIG 及乙肝疫苗是完全有效的。因此，用出生时婴儿外周血HBsAg（+）作为子宫内传播的标准是不恰当的。

 

    （2）出生时，新生儿脐带血或外周血HBsAg（+），1个月后复查仍阳性。这个标准同样不能完全除外母血在分娩过程中混入的可能。

    （3）新生儿出生后经过正规的HBIG及乙肝疫苗预防后，至6个月仍HBsAg（+）者。这个标准比较恰当，因为出生后经过正规预防，就排除了出生时被感染的可能性。

    （4）胎儿的肝脏组织中HBV DNA（+）。这可以确诊，但新生儿的肝脏很难得到，引产的胎儿肝脏虽可得到，但只能作为研究应用。

    对于HBV在子宫内传播的频率，各家报告不一，差异很大。总的看来主要与母亲血中HBV DNA的浓度密切相关。

    子宫内传播的时间及途径

    HBV在子宫内传播的时间极其重要，因为这与进行阻断的时间有关。目前看来，子宫内传播主要发生在妊娠末期。但在妊娠中期，甚至早期也有可能，不过可能性较小而已。

    闫永平等报告胎盘HBV感染率：妊娠早期为4.2%（1/24），中期为16.7%（1/6），晚期为44.6%（45/101）；胎儿感染率：中期为（引产）1/6，新生儿为7.92%（8/101）。胎盘感染与胎儿感染的关系：胎盘感染者6/45有宫内感染，胎盘未感染者2/56有宫内感染。引产胎儿研究胎肝存在HBV DNA的胎龄大多在28周以后。这说明，胎儿感染主要是通过胎盘感染（胎盘先感染，然后感染胎儿），而且越是妊娠后期感染率越高。但妊娠中期，胎儿也可能受染，而且胎盘未感染者，胎儿也可能受感染。

    安平等研究了母亲HBsAg（+）母亲引产胎儿肝脏中HBV DNA的情况发现：1例游离复制型的胎龄为15周，3例整合型分别为17、24与28周。这说明自妊娠第15周开始，胎儿即可受染。15周以前胎儿的情况不明。这是因为15周以前的胎儿均为流产（刮宫）胎儿，无法获取肝脏。

    子宫内传播的阻断方法，目前主要有两种办法：

    母亲注射HBIG

    一般主张于妊娠最后3个月（一般由妊娠第28周开始），每月注射200 IU的HBIG，共3次。新生儿出生后按常规进行HBIG+乙肝疫苗预防。甚至有人还认为，母亲注射 HBIG有可能减低血清中的HBV DNA的量。

    但是，很多学者对此表示怀疑，主要是因为：一般慢性HBV 感染者血液中的HBsAg实在太多，仅仅注射3针200 IU的HBIG 不太可能降低血液中的HBV DNA。事实上，也有不少认为HBIG无效的报告。

    总之，虽然目前关于母亲注射HBIG对于预防HBV母婴传播是否有效尚无定论，但如果注射HBIG后不能确切地降低母亲血液中的HBV DNA水平（至少下降2log10拷贝/ml）或另有其他机制，则此方法不值得推荐。

    因此，临床医生在观察疗效的同时，也要观察注射HBIG前后母亲血中 HBV DNA的变化或研究其他机制，以便最后确定其是否确有疗效。

    母亲应用抗病毒药物

    抗病毒药物中，干扰素类对胎儿有不利影响，故不应应用。核苷（酸）类似物中，阿德福韦酯及恩特卡韦对动物胎儿有致畸作用，也不能应用。

拉米夫定虽对动物胎儿有不利影响，但大量临床材料证明，它对人类胎儿是安全的。替比夫定对动物胎儿无致畸作用，小量临床材料也证明对人类胎儿也是安全的。替诺福韦对动物胎儿无致畸作用，大量临床材料也证明对人类胎儿也是安全的。故拉米夫定、替比夫定、替诺福韦均可用于HBV的母婴传播的阻断。

    研究显示，拉米夫定和替诺福韦在妊娠期使用，其新生儿畸型的发生率均不高于一般新生儿的致畸发生率，故均可用于HBV母婴传播的阻断。其阻断效果因用药时间及母亲血中HBV DNA量的不同而有所差异。

    总之，对于慢性HBV携带者而言，其妊娠一方面应根据其血中HBV DNA的高低决定抗病毒药物的应用和时间，如<104拷贝/ml者可不用（为慎重，也可在妊娠晚期应用），HBV DNA很高者（>108拷贝/ml）者，必须应用拉米夫定或替比夫定，而且越早应用越好（最好在妊娠开始前即开始，至HBV DNA 阴转后再怀孕），对于HBV DNA中等量者，也必须应用，再根据HBV DNA量的高低，可以选择在妊娠早期、中期（4个月）或晚期（7个月、28周）开始；另一方面应根据患者的意愿决定，要想新生儿绝对不受感染者，最好在妊娠前即开始，至HBV DNA 阴转后再怀孕，但不能完全排除经卵传播的可能，尽管这种可能性极其罕见，如患者要求新生儿绝对不发生畸形者，则最好从妊娠晚期（28周）开始，但也必须向患者讲清楚，妊娠期间有可能由于其他原因（如亚临床型风疹）引起畸形。至于何时停药，可以考虑分娩后即停，但必须密切观察患者，以防病情恶化。对于慢性乙肝（血清转氨酶升高）需要治疗的患者，则根据病情需要随时应用拉米夫定或替比夫定。

     分娩后传播的阻断：母乳喂养很安全

    乳汁中可以查到HBsAg及HBV DNA，但乳汁不能传播HBV病毒，因此母乳喂养是安全的。

    分娩后应注意乳汁传播的问题。乳汁中可以查到HBsAg及HBV DNA，如Wong 等报告乳汁中72%可查到HBsAg。沈菁等报告，87例HBV-M阳性产妇初乳中有40例检出HBV-DNA（46%），对照组无1例阳性（P<0.01），但乳汁能否传播HBV，答案是否定的。

    早在疫苗接种前，母乳喂养的危险性也并不高于人工喂养者。Beasley报告，92例母乳喂养者vs. 55例人工喂养者，6个月时HBsAg（+）为53% vs. 60%。至于经正规免疫的新生儿，则更可以母乳喂养。Hill等报告，101母乳喂养者和269 人工喂养者，6个月时，HBsAg（+）为0% vs. 3%。上述数据均表明母乳喂养是安全的。