抗HBV耐药研究新进展_专家库

尚佳主任医师 医院：河南省人民医院科室：感染性疾病科

抗HBV耐药研究新进展

耐药是影响CHB患者实现长期管理目标的重要障碍，是CHB治疗领域持续被关注的热点问题。多项研究均证实，耐药可增加肝癌发生风险，即使给予有效的挽救治疗也难以降低该风险（图2）。耐药还会增加医疗成本及加重患者的病理和心理负担。河南省人民医院感染性疾病科尚佳

澳大利亚斯蒂芬•洛卡尼尼（Stephen Locarnini）教授2011年一项研究显示，HBV 基因型可能对耐药路径造成一定影响。在已知耐药位点中，rtA181T/V是除ETV外其他NA共有的原发性耐药突变，尤其发生于亚洲患者多见的基因C型ADV耐药时，故应给予高度关注。从病毒结构分析，181T和204I位点突变可导致HBV S蛋白的结构发生变化，产生C端截短体。结构的改变可造成病毒生物学行为显著变化，野生型HBV可在复制完成后从细胞内排出，而编码rtA181T的HBV因突变导致病毒分泌缺陷，使病毒广泛滞留于细胞内，这也解释了ADV耐药时患者外周HBV DNA水平并未显著增高的原因。滞留于细胞内的截短体可能启动包括反式激活作用在内的一系列变化，使细胞发生癌变。台湾学者近期完成的动物试验已发现，将发生181T突变的片段注射入裸鼠体内可诱导裸鼠发生肝癌，而野生株和其他突变体未发现致癌性。近期日本学者在人体也发现了类似现象，对基因C型CHB患者，rtM204I突变比rtM204V突变更能成为肝癌的独立危险因素，具有更高致癌风险。

基于HBV突变的高致癌风险，Locarnini教授指出，初治应首选高耐药基因屏障的药物进行抗病毒治疗。

ETV新的临床研究和临床实践数据

核苷初治患者的临床试验和临床实践

临床试验 2011年国际会议发布的临床研究数据进一步证实了ETV强效、低耐药和安全性好的特点以及长期组织学获益。在APASL 2011年会上报告的ETV-022及后续901研究亚洲人群队列分析结果显示，ETV长期治疗可强效持久抑制病毒复制。治疗第1年，HBeAg阳性患者HBV DNA＜300 copies/ml的比例为59%，第5年时这一比例高达95%。同时，ETV长期治疗可使肝组织学持续改善，48周和长期治疗（6年）时组织学改善比例分别为74%和100%，伊沙克（Ishak）纤维化评分改善比例为29%和87%，且在亚洲人群研究队列中无ETV基因型耐药发生（图3）。在该次会议上还报告了对ETV-022/027研究中老年患者疗效和安全性的分析，结果显示，ETV治疗50岁以上患者亚群的病毒学、生物化学、组织学疗效与Ⅲ期研究结果相似，且安全性与总体人群相似。

ETV048研究纳入的患者为失代偿性CHB患者，对比了ETV和ADV治疗96周的疗效。结果显示，对肝功能失代偿的CHB人群，ETV较ADV有更强的抗病毒能力，并能取得更大临床获益。ETV和ADV治疗96周时花患者Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分改善超过2分的比例分别为37%和19%；终末期肝病模型评分（MELD）分别降低4.3分和2.3分。该研究为ETV用于失代偿性CHB患者治疗提供了崭新的证据。目前该数据已增列入ETV中国说明书中。

临床实践 2011年国际会议发布的临床实践数据显示ETV在临床实践中拥有与临床试验同样的强效、低耐药、良好安全性及长期组织学获益。在第46届EASL年会上报告的香港4年队列研究数据证实了ETV对亚洲患者持久良好的病毒抑制作用。在HBeAg阳性和阴性患者，HBV DNA低于60 copies/ml的比例逐年增高，至第4年分别高达90%和100%；ALT复常率分别为92%和87.5%，HBeAg血清学转换比例亦由治疗第1年的22.2%提高至53.3%，并有1例患者获得HBsAg血清学转换（图4）。4年累计耐药比例为0.6%（1例）。这一结果显示，ETV 0.5 mg对中国核苷初治患者疗效持续稳定，且安全性、耐受性良好。

REALM研究是在ETV于2005年上市后启动的、覆盖全球范围的为期10年的ETV疗效和安全性临床实践研究，入组处于疾病不同阶段及不同治疗经历的约12500例患者。中国有16个省（市）50家医院5333例中国患者参与此次研究。这也是目前正在中国开展的历时时间最长、规模最大的乙肝抗病毒药物临床实践研究。研究发现，ETV对核苷初治患者的疗效与以往中国及全球注册Ⅲ期临床试验的结果一致。ETV治疗48周时，在HBeAg阳性和阴性代偿期初治患者中，HBV DNA＜50 IU/ml的比例分别为59%和92%，在失代偿期患者中为68%。安全性评估显示，在代偿期肝病患者中，发生3~4级不良事件（AE）、严重AE、因AE停药、死亡和治疗中ALT再燃的比例均低于1%。

初治联合与ETV单药起始治疗关于核苷初治患者是否可联合治疗一直存在争议。今年AASLD年会发表的一项研究显示，ETV单药与ETV联合TDF对CHB初治患者疗效相似，治疗96周HBV DNA＜50 IU/ml的比例分别为83.2%和76.4%，ALT复常比例分别为81.9%和69%，HBeAg阳性患者发生HBeAg血清学转换的比例分别为32.5%和21.7%。

2011年 EASL年会发表的一项单中心研究对比了LAM加ADV联合与ETV单药治疗HBeAg阳性初治患者的疗效。结果显示，LAM加ADV联合与ETV单药治疗HBeAg阳性初治患者的疗效类似。在安全性方面，两组患者肾小球滤过率的改变类似，但联合治疗组出现了明显的低血磷现象，与ETV单药治疗相比有显著差异。总之，目前尚无足够的证据推荐初始联合用药作为抗HBV的一线治疗方案。

核苷经治患者的临床试验和临床实践

REALM研究显示，在临床实践中，ADV和LAM经治患者换用ETV治疗48周能够获得良好的疗效和安全性。在EASL年会上报告的VIRGIL研究中ADV队列的144周数据显示，ETV单药治疗ADV经治患者，其抗病毒疗效不受既往ADV治疗的影响。提示无论是否存在ADV耐药，均可换用ETV治疗。该研究证实了ETV对欧洲经治患者的良好疗效。