慢性过敏性咳嗽的免疫药理学研究进展

过敏性咳嗽是在遗传性过敏性素质的基础上，有多种因素参与的气道变应性炎症性疾病。已证实至少有数种基因、10余种细胞（包括干细胞）、30余种细胞因子和50余种活性介质参与了过敏性咳嗽的发病调节，提示了过敏性咳嗽是一种伴有全身免疫功能紊乱（Ⅰ型变态反应）的气道变应性炎症性疾病，其气道炎症仅仅是一种局部表现。因此，虽然吸入糖皮质激素被GINA、NHLBI等推荐为控制过敏性咳嗽最有效的长期治疗用药，但许多专家和制药企业仍然将药物开发关注在过敏性咳嗽的免疫药理学和免疫治疗药物方面，以试图通过调整过敏性咳嗽患儿的全身免疫功能紊乱来改善其过敏体质，从而缓解其病情。由于抗炎治疗是目前过敏性咳嗽的主要原则，因此通过免疫药理学研究在发病早期阶段阻断气道炎症的发生过程是现阶段过敏性咳嗽治疗最理想化的方法。目前通过免疫药理学研究已经开发了许多新的药物如抗IgE单抗（Xoalir）、RANTES抑制剂、抗IL-5单抗和抗VLA-4抗体等。从目前研究水平来看，在今后数年至数十年里，调节Th₁/Th₂细胞间平衡和对IgE合成过程的调控应是过敏性咳嗽免疫药理学的主攻方向，因此分子水平的免疫调节药物的开发将成为过敏性咳嗽治疗热点。青岛市第五人民医院变态反应科王辉

对过敏性咳嗽免疫药理学研究的主要目的是通过发现各种与过敏性咳嗽发病的相关免疫细胞和细胞因子，在探索其在过敏性咳嗽发病中的作用机制的基础上，阻断或遏止其致病作用，使我们能够在细胞水平和分子水平来调节过敏性咳嗽的免疫学紊乱，从而改善过敏性咳嗽的治疗。20世纪80年代以来，有关过敏性咳嗽的免疫学研究主要有以下几点重要发现：

1．特应性（atopy）和变态反应是过敏性咳嗽病的发病基础：先天遗传的特应性和后天形成的变态反应是发生过敏性咳嗽病的基础。提出了特应性综合症（Atopic syndrome）的新概念，包括过敏性咳嗽病、过敏性鼻炎和湿疹。个体或家族有对低剂量变应原产生IgE抗体应答的倾向，并可发展出典型的过敏症状。

2．证实了基因、炎性细胞、细胞因子和炎性介质参与了过敏性咳嗽病的调节：目前已知基因组5号染色体长臂3区、6号染色体上的MHC区、11号染色体长臂1区3带以及12q、13q上的侯选基因均为过敏性咳嗽相关基因。嗜碱/肥大细胞、T细胞亚群、B细胞、嗜酸细胞、单核/巨噬细胞、上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞等炎性细胞通过合成或释放细胞因子或炎性介质参与了过敏性咳嗽的调节。现已证实白细胞介素(IL)-1至IL-31、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、干扰素、各种粘附分子、各种趋化因子和生长因子等细胞因子均不同程度地参与了过敏性咳嗽病的调节。组胺、白细胞三烯类、血小板激活因子、前列腺素类、腺苷、内皮素、缓激肽、蛋白酶、补体和一氧化氮等炎性介质也参与了过敏性咳嗽病的调节。

3．对迟发相过敏性咳嗽反应的研究：在免疫学发病机理方面，除了变应原激发后在15～20分钟所发生的速发相过敏性咳嗽反应外，在激发后6～24小时还可发生迟发相过敏性咳嗽反应。此反应较速发相反应更为重要，因为它既与IgE有关，也与气道慢性变应性炎症相关；

4.气道变应性炎症是过敏性咳嗽的主要病理学改变和发病机制

过敏性咳嗽免疫药理学的研究难点在于过敏性咳嗽患者免疫系统网络的复杂性和多重性。迄今为止，过敏性咳嗽的免疫功能紊乱和免疫学发病机制还没有完全搞清，随着分子免疫学的发展，其免疫学机制变得更为复杂。加上免疫药物往往牵一发而动全身，例如研究者欲采用某一细胞因子调节某一免疫点时常常又可涉及到免疫系统的其他众多环节，使得研究者绞尽脑汁而无所适从。为理顺当前分子免疫学研究中细胞因子网络系统的关系，在WHO的支持下召开了几次全球性免疫学大会，最终将大多数细胞因子归结到白细胞介素系列，其最终目的就是为了更方便地开发更为有效的免疫调节药物。但是在治疗过敏性咳嗽药物的开发中，基础免疫药理学和临床免疫药理学之间仍然有一定的距离，许多试管中发现的具有抗过敏性咳嗽作用的化合物，而在动物或人体试验中并无任何作用，在动物实验中取得良好抗炎效果的化合物却在人群中没有取得理想疗效或因严重毒副作用而遭淘汰。过敏性咳嗽免疫药理学的复杂性还表现在对过敏性咳嗽病免疫学发病机制认识上的分歧，例如目前大多数学者认为Th1/Th2失衡学说是过敏性咳嗽免疫发病机制的主要理论，但近年来许多学者又提出了新的论点，认为Th1/Th2失衡学说过度简化了过敏性咳嗽的发病机制。其依据是糖皮质激素是治疗过敏性咳嗽最有效的抗炎药物，但糖皮质激素可以有效抑制细胞免疫而对体液免疫无明显影响，由于细胞免疫是Th1介导的，而体液免疫是Th2介导，所以不能将过敏性咳嗽的发病机制简单的归纳为Th1/Th2平衡失调。考虑到Th1细胞并不能减轻Th2介导的气道炎症反应，这个论点不是没有依据的。这个假设如果成立，提示了有更多的机制参与了过敏性咳嗽的免疫调节，这无疑增加了过敏性咳嗽免疫药理学研究的复杂性