抗精子抗体与男性不育

抗精子抗体(AsAb)与不育关系的探讨

临床上引起不育的原因很多。近年来，大量的实验研究及临床观察发现，抗精子抗体(AsAb)与其有着密切的关系。80年代初期， WHO报道^[1]大约有3%的不育患者是由免疫因素引起的。国内张子州等^[2]通过对1808例男性不育患者检测血清/精浆AsAb阳性率分别为21 .7%和8.5%。抗精子抗体(AsAb)与不育的关系越来越受到人们的重视，现就有关方面的内容综述如下：成都中医药大学附属医院泌尿外科张培海

（一） AsAb的机理研究

1、男性生殖系统具有多种抗原，在正常情况下，机体并不会对精子产生免疫应答反应，这是由于机体具有防止发生抗精子免疫反应的机制。但在某些异常情况下，如生殖道感染、损伤、输精管阻塞等导致血睾屏障的作用机制受损时，就能使体内产生AsAb^[3]。血?睾屏障破坏，机体出现免疫抑制功能障碍，就会诱导一些免疫细胞及免疫分子的分泌，使正常精浆中封闭和改变精子抗原并对生殖道局部产生抑制作用的物质发生了变化。精浆中免疫抑制物质具有封闭和改变精子抗原，并对生殖道局部产生免疫抑制作用，精浆ACP（酸性磷酸酶）作为男性免疫抑制物质的主要成分，含足够量的ACP时能明显抑制自身T淋巴细胞分泌功能及巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞活性和某些免疫因子的分泌^[4，5]，当精浆中含有少量ACP时,其抑制作用减弱，可能会引起自身抗体AsAb的产生，使一些腺体分泌成分发生不同程度的改变，继而影响精液的理化性状，对精子产生凝聚和制动作用，抑制受精过程中顶体酶的释放和精子获能^[6]，导致精液中凝块增多，粘滞性增高，精液中精液蛋白纤维形成的纤维网牵制了精子运动，使精子前向运动受限。精子制动抗体对精子有细胞毒作用，在补体参与下引起精子死亡或运动受限，精子活率降低；同时,它还具有抗精子细胞毒的作用，杀伤精子，从而导致生育能力下降或不育。若女方体内产生AsAb，它还可对精子产生粘附作用而影响受精^[7]。引起AsAb产生的诸多原因中，细菌、支原体感染是重要因之一，其中Uu感染已日益受到重视，Uu感染可以增加生殖道局部抗体-抗精子IgA的产生，从而影响生殖过程^[8]。

2、精浆免疫抑制物活性低下也可诱发AsAb产生   其机理是精子对男性是自身抗原，当由于某种原因泄漏时，精浆中的免疫抑制物可有效地抑制机体对其产生免疫反应。但当免疫抑制物活性低下时，不足以有效抑制自体免疫系统对精子的免疫反应时，机体就会产生AsAb。史本康等^[9]认为，免疫球蛋白在睾丸组织的沉积，特异性作用于生精细胞，非特异性作用于生精小管壁基底膜和间质血管壁，损伤睾丸的生精功能，是男性不育免疫因素作用机制之一。精浆中的AsAb主要由生殖系统的局部免疫系统分泌，其发生机制为以下两方面：一是感染使前列腺管在射精时关闭不全，导致精子漏入前列腺内，诱发AsAb产生^[10]；二是Uu与精子膜表面成分具有相同抗原^[11]，Uu感染后刺激机体产生的抗Uu抗体，与精子膜上的表面成分产生了交叉反应。

3、抑制T淋巴细胞数量减少或活性降低可能与AsAb的产生有关  正常情况下，由睾丸网及其输出管漏出的少量精子可激活抑制T淋巴细胞使B细胞识别抗原的过程变迟钝，降低了抗体对精子的体液免疫反应，形成免疫耐受。当抑制T淋巴细胞数量减少或活性降低以及精液内补充T淋巴细胞的因子缺乏时，可导致抗精子抗体的产生^[12]。王晓冬^[13]等研究白细胞介素2受体水平和抗精子抗体关系分析，结果表明，男性血清AsAb产生和sIL-2R水平变化有关。血睾屏障破坏，精子特异性抗原暴露于免疫系统中，受抑制的T淋巴细胞株即可激活，并引起免疫细胞亚群异常，T抑制细胞不足和B细胞增加都明显。激活的细胞株产生IL-2、表达IL-2R和释放低亲合力的sIL-2R于体液中，IL-2和细胞膜上的IL-2R结合，使此T淋巴细胞克隆增殖。同时，静止的B细胞由于活化T细胞作用而激活，产生AsAb。陈丽萍等^[14]研究表明IL-2和IFNγ这2种细胞因子均与AsAb呈显著正相关，说明它们之间是相互影响的。如果精子表面结合有抗体就会激活TH并诱导产生IL-2和IFNγ进而刺激B细胞产生抗体，激活免疫应答反应。

 (二) AsAb在不育中的作用 

一般认为，AsAb导致男性不育的机制有使精子粘附于宫颈粘液上难以通过子宫颈；影响精子顶体酶释放和精子获能，阻碍精子和卵细胞融合；抗精子细胞毒作用等，其实质就是精液、宫颈粘液中的AsAb的F（ab）₂段与精子主尾段表面抗原结合，而Fc段黏附于宫颈粘液的蛋白分子上，使精子活动受限。有资料表明^{[15、16、17，18]}，精子数量、形态及活动力发生改变也是AsAb导致男性不育的机制之一。边淑玲等^[19]认为AsAb阳性引起的不育可能与氧自由基增多有一定关系。于建红等^[20]认为男性血清中的AsAb异常时,精子的前向运动能力随其血清中AsAb滴度的升高而减弱，由此抑制了精卵细胞的结合，这也是导致男性免疫性不育的重要因素之一。吴世木等^[21]研究表明男性不育患者精浆内高水平的NO与AsAb的产生可能有着密切的关系。NO降低精子活动度与抑制细胞呼吸有关，与细胞内cGMP合成无关^[22]。精子运动需要消耗作为能源的三磷酸腺苷(ATP)，由于异常升高的NO能抑制呼吸链反应，必然导致ATP生成的减少，从而使精子的运动能力下降，是导致男性不育的原因。另一方面，异常升高的NO与呼吸链代谢生成的超氧离子反应，生成剧毒的过氧化硝酸根离子(ONOO-)，其对精子结构和功能的损害亦是导致男性不育的原因^[23]。

血清AsAb异常是导致男性免疫性不育的一个重要因素。但柯世怀等报道^[24]，血清和精浆AsAb同时异常时，精子活动率明显低于单纯血清或精浆AsAb异常者，并且抗精浆免疫抑制抗体(SPIMAb)和免疫球蛋白(IgG)沉积于生精小管上皮基底膜和生精细胞表面是免疫性不育的另外两个重要因素^[25]。因此,对男性免疫性不育症的患者，除检测其血清中AsAb外，还应检测其精浆中的AsAb，以及配偶血清和宫浆中的AsAb，同时还应进行睾丸活检和免疫组织化学分析及精液分析(CASA)，明确病因和诊断，以便探索临床治疗的新方法和新途径。

（三）AsAb的临床亚型

血清抗精子抗体亚型  AsAb主要有3种，即IgM、IgG、IgA，均可在不育男性血清和精液中检出，血清中主要为IgM和IgG型AsAb，而精浆中主要IgA型AsAb ^[26] 。

AsAb能阻碍精子穿越宫颈粘液,而且这种影响的程度与抗体的类型和结合部位有明显的关系^[27]，针对精子头部的AsAb可活化补体，阻止顶体膜的破坏以抑制穿卵，针对精子尾部的AsAb可破坏精子活动能力，致使生育力降低，IgM类AsAb主要作用于精子头部，精子头部含精子的大部分主要结构及具有精子的绝大多数生理功能，IgG类AsAb主要分布在精子表面和尾部，与精子凝集及精子制动有密切关系，IgA类AsAb主要与精子体部的抗原位点结合,起到阻碍精子穿越宫颈粘液的作用^[28]，因而局部精子抗体通常是IgA类。循环精子抗体通常是IgM、IgG类。