男性更年期综合征的可能病因

男性更年期综合征的临床症状一般出现在50岁以后，与种族因素无关^[1]。其发生除了与老年男性的性腺功能下降、体内雄激素水平降低有关外，随着年龄增长，男性体内所发生的一系列生理和内分泌变化也必然在男性更年期综合征发生中起一定的作用。用补充雄激素的治疗方法并不能完全解决男性更年期综合征所有症状的事实也表明，男性更年期综合征的发生，有雄激素水平降低以外的其他因素参与，疾病、不良生活方式和恶劣的生活环境也是促进发生男性更年期综合征不可忽视的重要原因。成都中医药大学附属医院泌尿外科张培海

⑴性腺衰老：随着老龄化和机体功能趋向衰老，下丘脑对垂体的作用降低，垂体对睾丸间质细胞的作用也降低，主要表现在垂体释放的促性腺激素的量和生物活性降低了，睾丸间质细胞接受的分泌刺激作用减少，睾丸间质细胞分泌睾酮的量也降低了。因此，睾丸合成睾酮量的下降是导致老年男子睾酮水平低下的主要原因，但是降低程度存在个体差异^[2]。雄激素作用降低的理论和假说众多，主要包括：①下丘脑敏感性的丧失；②睾丸功能缺陷；③SHBG水平增加；④靶组织对雄激素的敏感性改变；⑤昼夜节律异常。

健康老年男性可能存在LH脉冲幅度降低、脉冲频度减少以及LH的不规律性释放。睾酮的合成与分泌受到下丘脑和垂体的严格调控，无论疾病还是异常造成下丘脑和垂体的结构和功能的改变，导致FSH和LH分泌不足（或FSH和LH在正常范围内，但LH/FSH比例异常），不能刺激睾丸发育和功能，都将影响到睾酮的合成与分泌，导致继发性的性腺功能低下。此外，LH脉冲性释放的频度和幅度也减少，导致睾酮分泌的脉冲频次和幅度减少；下丘脑和垂体对DHT和17β-雌二醇的负反馈敏感性增加，造成了对下丘脑和垂体分泌功能的抑制作用增强。因此提出的学说认为，老化的主要因素是男子的生殖调控系统（下丘脑-垂体-睾丸轴）的内稳定性丧失，这造成了下丘脑和垂体对睾酮的反馈性抑制作用敏感性丧失，因此老年男性针对性腺功能低下状态做出LH反应性增加的必要调节作用，导致了相对的促性腺功能低下的性腺功能低下，这个学说为许多研究所间接证实。老年人可以有较高水平的垂体促性腺激素，但睾酮浓度仍然随着年龄的增加而持续地减少，而且尽管夜间LH分泌的脉冲次数增加，睾酮分泌的脉冲次数却不但地减少，也可能与具有生物活性的LH分泌量减低有关。

尽管老龄化所引起的睾丸间质细胞和支持细胞的功能减低可以发生在下丘脑和垂体水平，但是发生在睾丸水平的改变还是最主要的。睾丸间质细胞（Leydig cell）合成睾酮能力在青春期后随着年龄的增长而下降是公认的事实，年龄相关的睾酮浓度减少可能是由于睾丸血流量减少导致组织缺氧，造成睾丸间质细胞数目减少、功能降低，从而导致类固醇激素合成减少。衰老的睾丸间质细胞中睾酮合成与分泌水平降低的机制主要包括细胞外环境的改变和睾丸间质细胞睾酮合成功能的减退。

许多男子在40岁以后常发生睡眠障碍，许多因素，例如紧张、饮食、睡眠规律性的打乱均可影响睡眠质量。所有这些因素对人体其他的生物节律性也有不良影响，并可造成老年男子显著的睾酮分泌的昼夜节律性改变。研究发现，老年男子常存在24h的睾酮节律性分泌（早晨分泌量最高，而夜间分泌量最低）特点减弱或缺乏，甚至睾酮在早晨8点的分泌高峰消失，同时表现为性腺对黄体生成素（luteinizing hormone，LH）脉冲式释放频率增加的反应异常，从而导致老龄者血清睾酮浓度昼夜节律性的减弱或丧失，可能反映了睾丸间质细胞对LH反应的部分脱敏作用。

一些中老年男性睾酮水平可以正常，却也出现了男性更年期综合征的临床症状，可能与雄激素受体异常有关。研究发现：衰老使雄激素受体的敏感性和受体水平出现下调^[3]，这一现象使雄激素水平正常的老年男性可以出现雄激素作用减低的临床症状。

⑵过度肥胖：老年男性容易发生肥胖，肥胖可以造成活动受限、乏力、睡眠质量下降、头晕、高血压、冠心病等，这些异常都可能参与形成或加重男性更年期综合征的各种症状。肥胖是男性体内睾酮水平降低、雌激素水平升高、雌雄激素比例明显增加的重要原因^[4]。严重肥胖者由于神经内分泌功能紊乱．血中游离睾酮水平也出现明显下降，并出现性腺功能低下的表现^[5]。肥胖患者还常伴有睡眠呼吸暂停综合征，因此所致的组织缺氧也是睾酮分泌水平下降的重要原因。

肥胖是男性体内雌激素水平升高、雌/雄激素比例明显增加的重要原因。肥胖时，脂肪细胞内存在的芳香化酶的活性明显增强，它可以将雄激素转变为雌激素，于是体内雌激素水平增高，并因此而改变了中老年男性的下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节功能。雌激素水平增高又反过来对抗雄激素的作用、促进脂肪组织形成和男性乳房发育。

⑶不良生活方式的影响：吸烟者体内雌二醇水平增高，并使卵泡刺激素(FSH)下降，GnRH脉冲式释放减少，抑制睾酮的合成，每天吸烟lO支以上者可以使男性更年期综合征的发生年龄明显提前^[1]，尼古丁直接使睾丸和附睾的血流动力学发生改变，影响睾丸的功能和睾酮合成能力^[6]。酗酒可以加速老年男性睾酮水平下降，促进雌激素水平升高，但是否是导致男性更年期综合征的原因还有争议^[1]。

⑷疾病和药物的影响：很多常见疾病和药物都能影响老年男性雄激素水平下降的速度；此外，某些疾病本身就有促进衰老的作用。先天性或获得性的睾丸损伤，例如睾丸下降不全、睾丸扭转、睾丸炎和精索静脉曲张等导致睾酮分泌减少，可以使男性更年期综合征提前发生，精索静脉曲张者男性更年期综合征出现时间比没有精索静脉曲张者平均提前20年^[7]。睾丸癌的治疗和为了进行试管婴儿而进行的多次多处睾丸活检抽吸精子都可能使男性更年期综合征提前发生^[7]。男性患有某些急重症疾病时，可以降低睾酮水平，尤其是抑制中枢的下丘脑-垂体轴系统。一些慢性疾病可对睾酮水平造成较大的影响。慢性肾功能衰竭时，影响垂体促性腺激素分泌，使睾丸的雄激素分泌量下降；慢性肝脏疾病、肝硬化时，使SHBG生成量明显增加，游离睾酮水平明显下降；一些内分泌疾病，如柯兴(Cushling)综合征、垂体瘤，尤其是泌乳素瘤，都会明显抑制睾丸的内分泌功能^[4]；糖耐量异常和胰岛素非依赖性糖尿病在中老年男性中很普遍，它们均可导致雄激素水平和SHBG水平下降^[2]。

影响睾丸内分泌功能和睾酮水平的药物十分常见。肾上腺糖皮质激素类可对垂体和睾丸内分泌功能造成广泛影响，并且降低SHBG水平，使总睾酮和游离睾酮水平均明显下降；一些治疗精神疾病和胃病的药物通过影响神经递质多巴胺的作用而使泌乳素水平明显升高，抑制睾丸功能；抗高血压常用药物螺旋内酯则可通过封闭雄激素受体，干扰雄激素作用的正常发挥^[4]。

⑸其他内分泌腺体功能的变化：老年男性的垂体容易出现纤维瘢痕、小块坏死、小囊肿以及大量的脂肪和淀粉样物质沉积，这些变化必然会影响到垂体的功能：垂体功能的改变除了促性腺激素分泌能力减弱外，其他最明显的变化是分泌生长激素能力下降，青春期后生长激素的合成以每10年14％的速度下降^[7,8]。生长激素对于维持老年人肌肉块大小和骨质密度起重要作用，因此生长激素水平的下降也对老年男性的衰弱、乏力和体内脂肪含量增多起一定的作用，并已经引起了人们的关注。松果体分泌的褪黑激素也随着年龄的增长而降低。男性皮质类固醇激素和雌二醇则终生保持相当稳定的水平。