清肺口服液治疗小儿呼吸道合胞病毒肺炎166例临床研究

（1. 南京中医药大学附属医院  210029江苏南京2. 南京军区南京总医院  210002江苏南京3.江苏省人民医院  210029  江苏南京4.南京市儿童医院  210008  江苏南京5.盐城市中医院  224000  江苏盐城）

摘要：目的：观察清肺口服液治疗小儿呼吸道合胞病毒（RSV）肺炎痰热闭肺证的有效性和安全性。方法：选取五中心332例RSV肺炎痰热闭肺证患儿，进行随机平行对照临床研究，试验组166例清肺口服液口服，加用不含抗病毒药物液体静滴，对照组166例利巴韦林静滴加清肺口服液安慰剂口服。记录相关临床有效性及安全性资料，应用SAS9.13进行统计分析。结果：治疗后主症积分、次症积分、总积分对比，差别有高度统计学意义（P<0.01）。试验组痊愈率为80.00%，显效率为19.38%，对照组痊愈率为41.14%，显效率为41.14%，试验组综合疗效显著优于对照组。安全性评价方面，试验组未见不良反应。结论：清肺口服液应用于小儿RSV肺炎痰热闭肺证具有较好的临床疗效且安全性良好。江苏省中医院儿科袁斌

关键词：清肺口服液；小儿呼吸道合胞病毒性肺炎；痰热闭肺证；疗效；安全性

The clinical study of Qingfei oral liquid therapy on 166 cases of children with children’RSV(Respiratory Syncytial Virus) pneumonia

YUAN Bin¹, REN Xianzhi¹, SUN Yiqiu¹, ZOU Jiandong¹, ZHAO Changjiang¹, LIU Guangling ²,

CHEN Jiqing ³, ZHAO Deyu ⁴,XU Ling^5.

(The Affiliated Hospital of Nanjing University of TCM, Nanjing 210029, Jiangsu, China; 2. Nanjing General Hospital of Nanjing Command, Nanjing 210002, Jiangsu, China; 3. Jiangsu Province Hospital; Nanjing 210029, Jiangsu, China; 4. Nanjing Children"s Hospital Affiliated to Nanjing Medical University; Nanjing 210008; China;5.Yancheng Hospital Of TCM, Yancheng 224000,Jiangsu China)

Abstract : Objective :To observe the efficacy and safety of Qingfei oral liquid in treating accumulation of phlegm-heat syndrome of children′s RSV(Respiratory Syncytial Virus) pneumonia. Methods : 166 cases that met the criterion of accumulation of phlegm-heat syndrome of children’s RSV(Respiratory Syncytial Virus) pneumonia were selected from 5 centers, all subjects were divided randomly into two groups, test group (166 cases) and controlled group (166 cases). Test group was given Qingfei oral liquid and placebo injection; Controlled group was infused ribavirin injection and oral placebo. Double-blind parallel comparative study was conducted, observe and record the related clinical study of efficacy and safety, use SAS9.13 as a tool for Statistical Analysis. Results: After treatment the scores of dominant syndromes, secondary syndromes and total scores were compared, showing significant difference.The cure rate of test group was 80.00%; effective rate was 19.38%; while the cure rate of controlled group was 41.14%, and effective rate was 41.14%. The comprehensive therapeutic effect of test group was much better than that of the controlled group. As for safety evaluation, no adverse reaction was found in the test group. Conclusion :Qingfei oral liquid is effective and safe in treating accumulation of phlegm-heat syndrome of children’s RSV pneumonia.

Key words : Qingfei oral liquid ; Children′s RSV(Respiratory Syncytial Virus) pneumonia; Accumulation of phlegm-heat syndrome; efficacy; safety

呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,RSV)属副黏病毒科肺炎病毒属, 是婴

幼儿和小年龄儿童急性下呼吸道感染的常见病原。调查显示，1岁以内婴儿RSV的感染率为50%～68%,婴幼儿第一次接触RSV引起98%的感染,2岁时所有儿童至少感染过1次,半数已感染过2次^[1]。RSV感染能引起支气管炎、急性上呼吸道感染、毛细支气管炎等疾病。其中，小儿呼吸道合胞病毒（RSV）肺炎最为严重，本病起病急，病势凶险，某些体质较弱患儿可发生心力衰竭等危重情况，严重者可导致患儿死亡，其规范诊疗至关重要，值得深入研究。现代医学对本病尚缺乏理想有效的治疗措施，中医药在本病的诊疗方面有明显优势。我们“清肺口服液治疗呼吸道合胞病毒肺炎的临床及应用基础研究”课题组，以南京中医药大学附属医院为牵头单位，通过多中心随机对照临床试验，证实清肺口服液在治疗小儿呼吸道合胞病毒(RSV)肺炎痰热闭肺证中的较好临床疗效及良好的安全性。现将研究结果总结报告如下：

⒈  临床资料

1.1诊断标准

西医诊断  参照中华人民共和国卫生部《小儿四病防治方案?小儿肺炎防治方案》^[2]、《诸福棠实用儿科学》^[3]第7版制订。

中医疾病证候诊断  按照国家中医药管理局《中医病证诊断疗效标准?中医儿科病证诊断疗效标准》^[4]内肺炎喘嗽诊断依据并结合其中肺炎喘嗽的痰热闭肺证证候分类标准制订小儿呼吸道合胞病毒肺炎痰热闭肺证中医疾病证候诊断标准。

1.2纳入病例标准

（1）符合上述诊断标准，确诊为呼吸道合胞病毒肺炎，痰热闭肺证。

（2）年龄在3月至6岁。

（3）肺炎病程在48小时以内。

（4）住院患者。

（5）患儿法定监护人知情同意受试。

1.3 排除病例标准（包括不适应症或剔除标准）

（1）主症积分≤10分，诊断尚难确立者。

（2）入选时有心力衰竭、呼吸衰竭、中毒性脑病、渗出性胸膜炎等合并症者。

（3）合并有心、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。如①有临床意义的心律失常。②ALT超过正常值上限一倍。③血肌酐＞150μmol/L，尿素＞10mmol/L，或/和蛋白尿＞+，或/和红细胞尿＞+。

（4）根据研究者的判断，具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变者。

（5）正在参加其他药物的临床试验者。

1.4一般资料 选取南京中医药大学附属医院、江苏省人民医院、南京军区南京总医院、南京市儿童医院、盐城市中医院呼吸道合胞病毒肺炎中医辨证属痰热闭肺证患儿，纳入研究病例332例，其中试验组166例，对照组166例。试验组和对照组性别比例：试验组男性112例，占67.47％，女性54例，占32.73％，对照组男性111例，占66.87％，女性55例，占33.13％，两者对比差异无统计学意义（P= 0.9070）；试验组年龄均数2.48岁，标准差1.67，对照组均数2.23岁，标准差1.22，两组对比差异无统计学意义；试验组身高均数为81.47cm，标准差14.59，对照组身高均数80.89cm，标准差14.17，两组相比差别无统计学意义；试验组体重均数12.86kg，标准差4.55，对照组体重均数12.56kg，标准差4.66，两组对比差别无统计学意义，具有可比性。试验组平均病程均数为28.37h，标准差1.83，对照组平均病程均数为28.41h，标准差2.07，两组相比差别无统计学意义；两组对比差别无统计学意义。

2.方法

2.1治疗方法  试验组患儿口服清肺口服液，3～12个月每服10ml，1^十～3岁每服15ml，3^十～6岁每服20ml，1日3次；加用不含抗病毒抗菌药物的澄清静滴液静滴，1日1次。对照组，采用三氮唑核苷（利巴韦林）静脉滴注，每日10mg/kg， 1日1次；加用不含药物成分的口服液安慰剂，用量服法同清肺口服液。治疗期间，除上述治疗外，不使用其它抗病毒、抗菌药物，必要时作对症处理，如高热者临时使用解热药等。方药制剂：清肺口服液清肺口服液（院内制剂批准文号：宁卫制1997第330号）组成：炙麻黄4g，杏仁10g，生石膏24g，葶苈子6g，桑白皮10g，紫花前胡10g，制僵蚕6g，丹参6g，虎杖12g，拳参12g。上方按《中华人民共和国药典•一部》中口服液制剂要求，经蒸馏收取、煎煮浓缩、乙醇浸泡回收等工艺，每剂制成口服液100ml。由南京中医药大学附属医院药剂科提供。安慰剂口服液：主要成分为蔗糖，规格和外观与清肺口服液相同，三氮唑核苷注射液用华北制药有限公司产品（国药准字H19993221），药品批号为051202。

2.2观察指标和方法  1个疗程为10天，每个患儿观察1个疗程。观察每组患儿发热、咳嗽、痰鸣、气喘、肺部听诊、食欲、呕吐等主次症状体征并评分记录。同时行血、尿、粪常规监测。治疗前后每例均作肝、肾功能检查，心电图。盲法设计  由南京中医药大学附属医院电脑建立随机密码表，清肺口服液及其安慰剂由南京中医药大学附属医院生产，根据随机分配表和盲法原则包装，在研究者知晓、患者不知晓的情况下，实施单盲法临床研究。

2.3疗效评价标准：参照国家中医药管理局1994年发布的《中医病证诊断疗效标准•中医儿科病证诊断疗效标准》^[4]内肺炎喘嗽的疗效评定标准和中华人民共和国卫生部《中医新药临床研究的指导原则》^[5]评价。痊愈：症状体征基本消失，主症积分减少≥90%； 显效：症状体征大多消失，主症积分减少≥67%；有效：症状体征减轻，主症积分减少≥33%；无效：症状体征无明显变化或加重，主症积分减少＜33%。

2.4统计方法  应用SAS9.13进行统计学处理。计数资料采用卡方检验，Fisher精确概率法，Wilcoxon秩和检验。计量资料符合正态分布用t检验，不符合正态分布用Wilcoxon秩和检验，Wilcoxon符号秩和检验。假设检验根据统计计划中不同的假设使用单侧或双侧检验，以P≤0.05为有统计学意义，以P≤0.01为有高度统计学意义。

⒊  研究结果

3.1  结果见表1-2

表 1 两组主症、次症积分减少及总积分变化的比较（分，X±s）

 

组别	时间	主症积分	次症积分	总积分
试验组	治疗前	14.99±3.06	18.90±4.07	33.89±6.97
	治疗后	0.30±0.95＊＊△△	0.30±0.95＊＊△△	0.60±1.90＊＊△△
对照组	治疗前	14.96±2.77	19.08±3.30	34.05±5.90
	治疗后	1.94±2.49	2.11±3.00	4.05±5.45

与本组治疗前比较，^＊P<0.05, ^＊＊P<0.01；与对照组比较，^△P<0.05，^△△P<0.01。两组治疗后主症积分、次症积分及总积分较之治疗前明显减少，差别有高度统计学意义；两组主症积分减少、次症积分减少及总积分减少和对照组比较，差别有高度统计学意义（P<0.01），试验组优于对照组。

表2 两组疗效比较［例（%）］

 

组别	例数	痊愈	显效	有效	无效
试验组	160 (6 )	128 (80.00 )	31 (19.38 )	1 (0.63 )	0 (0.00 )
对照组	158 (8 )	65 (41.14 )	65 (41.14 )	26 (16.46 )	2 (1.27 )

^*注：因治疗后X线改善情况参与最后的疗效评价，该部分患儿缺失X线报告，定义为缺失病例。

患儿综合疗效两组对比，差别有高度统计学意义（P<0.01）；痊愈率两组对比，差别有高度统计学意义（P<0.01）；总有效率两组对比，差别有高度统计学意义（P<0.01）。

3.2安全性评价 血常规、尿常规、粪常规肝功能、肾功能等理化定量指标变化比较，未观察到试验药物任何不良反应，证明清肺口服液安全性良好。

⒋  讨论

呼吸道合胞病毒肺炎为儿科常见多发病，占住院病人的半数以上，美国儿科学会(AAP)曾提出 “也许可以考虑”使用利巴韦林治疗RSV感染高危人群的建议，并认为在伴有肺支气管发育不良小于2岁的婴幼儿、目前正在给氧或6个月内接受过给氧、小于32周的早产儿等人群中，RSV流行季节可考虑给予RSV免疫球蛋白免疫预防^[6]。考之临床实践，上述药物因疗效不确切、价格昂贵、血清制品的安全性等负面影响，致临床使用受限。在儿科日常医疗工作中，由于特异性病毒检测尚未普遍应用，临床治疗小儿肺炎多经验性使用抗生素，但抗生素的盲目应用不但对病情及时恢复无益，反可能加剧细菌耐药，给后续临床工作带来困难，也给患儿家长及整个社会的医疗资源带来沉重的负担。总之，西医对本病尚缺乏理想的治疗措施。

中医古籍对本病虽无确切的病名记载，但对其证候特点及诊疗方法做出了很多有积极意义的论述。《伤寒论? 辨太阳病脉证并治法》记载:“汗出而喘,无大热者,可与麻黄杏仁甘草石膏汤主之。”^[7]据文献报道，小儿病毒性肺炎以痰热闭肺证最为多见，约占75%^[8]，我们认为本证因小儿肺常不足，易为邪气所感，风温之邪入里化热，灼津炼液成痰，痰热互结，壅于气道，痰随气逆，致身热气喘、咳嗽多痰诸症出现。南京中医药大学附属医院儿科在麻杏石甘汤基础上,经制剂改良,形成清肺口服液，应用于临床实践已十余年，取得良好效果。方中麻黄、杏仁、桑白皮共用以宣肃肺气，上下畅通则邪有出路；肺气调畅咳喘自平。石膏、虎杖、拳参共奏清热解毒之功，里热得清，邪毒消散。紫花前胡、葶苈子、僵蚕化痰泄浊，肺为贮痰之器，痰邪祛则气道通。虎杖、丹参两药相配，活血通络，血行则气行。全方通过宣肃肺气、清热解毒、化痰泄浊、活血通络，锲合肺炎喘嗽痰热闭肺证的病机。我们前期的研究表明清肺口服液的抗病毒作用与其能诱生干扰素有关,对机体的免疫功能有一定的作用^[9]。血清药理学实验也证实清肺口服液含药血清可明显减低RSV感染后Hep-2细胞病变程度,抑制RSV病毒,对细胞有保护作用，表明清肺口服液含药血清对RSV有治疗作用^[10]。

本临床研究通过对南京中医药大学附属医院、江苏省人民医院、南京军区南京总医院、南京市儿童医院、盐城市中医院等五中心166例呼吸道合胞病毒肺炎痰热闭肺证患儿，进行随机对照临床试验，发现两组治疗后主症积分、次症积分、总积分对比，差别有高度统计学意义（P<0.01）；疗效评定方面，试验组痊愈率为 80.00%，显效率为19.38%，对照组痊愈率为41.14%，显效率为41.14 %，试验组综合疗效显著优于对照组。安全性评价方面，试验组未见不良反应。证实清肺口服液为治疗小儿RSV肺炎痰热闭肺证的安全有效的药物，值得临床推广。

虽然目前中医药治疗呼吸道合胞病毒肺炎取得了一定进展,但客观规范的诊疗路径尚未形成，大样本、标准化、设计严格的临床研究有待完备，小儿RSV肺炎其他证型、各证型间的转化关系以及肺炎恢复期的规范诊疗尚需要深入探讨，下一步我们将在此基础上进行新的研究。

参考文献

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2.中华人民共和国卫生部.小儿肺炎防治方案「J」.中华儿科杂志，1987，25（1）：47

3.胡亚美，江载芳.诸福棠实用儿科学「M」第7版.北京：人民卫生出版社，2002：1197-1199

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5.郑筱萸主编，中药新药临床指导原则和评价（试行）北京：中国医药科技出版社，2002：259-262

6.金奇.医学分子病毒学「M」.北京：科学出版社，2001：478-479

7.湖北中医学院.伤寒论「M」.北京:人民卫生出版社,1978.44.

8.汪受传，韩新民，任现志等.小儿病毒性肺炎480例中医证候学研究「J」.南京中医药大学学报.2007，23（1）：14-19

9.任现志，李江全，汪受传.清肺口服液在小鼠体内诱生干扰素的研究「J」.中药药理与临床.2000,16(1):31-32

10. 汪受传,王霖,陈超等.清肺口服液含药血清对呼吸道合胞病毒抑制作用的实验研究「J」.南京中医药大学学报.2008,24(1):25-27