2009美国国际卒中会议纪要

    2009年美国国际卒中会议（InternationalStroke Conference）于2009年2月17～20日在美国加洲圣地亚哥隆重召开。美国国际卒中会议是由美国心脏病协会（American heartas sociation，AHA）及其分支美国卒中协会（American Stroke Association，ASA）主办的每年一度的国际会议，堪称为世界性学术水平最高的卒中盛会。今年是第34届。来自世界各国的约4000余名卒中领域的专家学者出席了这次盛会（图１），大会开设了20余个专题研讨会，约200名卒中专家做了学术报告，另有600余项卒中相关研究以壁报形式交流。现将会议的主要内容介绍如下。广州中医药大学深圳附属医院针灸科吴永刚

 1 几项大型临床实验结果公布

 1.1 JUPITER（justification for the use ofstatins in prevention：an intervention trialevaluating rosuvastatin）研究

    JUPITER研究为此次大会最重要的临床试验之一。指南推荐他汀类药物控制胆固醇水平预防卒中等心脑血管事件发生，然而，仍有一半的心脑血管事件发生在胆固醇水平正常或达标的人群中。研究表明，即使在胆固醇水平正常的人群，炎性生物标记物??高敏C反应蛋白（high sensitiveC-reactive protein，hsCRP）升高仍被视为卒中发生的独立的危险因素。

    JUPITER研究旨在回答对于胆固醇水平正常[低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C)<130 mg/d l）]、但hsCR P升高（≥2 mg / L）的健康人群（男性＞5 0岁，女性> 6 0岁），瑞素伐他汀（Rosuvastatin）是否可以通过降低hsCRP而进一步预防心脑血管事件。该研究历时5年，在全球来自26个国家的1315个中心纳入17 802例受试者，采用随机、安慰剂对照研究设计，主要研究结局为第一次心脑血管事件（包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中、动脉血管重建、需住院治疗的不稳定心绞痛以及心血管性死亡）的发生，治疗组口服瑞素伐他汀20 mg/d，研究平均随访1.9年（最长5年）。此研究的主要结果已在2008年新英格兰杂志公布，此次会议主要公布了卒中事件亚组分析的结果，同主要联合事件结局类似，但就卒中事件的预防而言，治疗组4年累计降低卒中发生的风险的44%[风险比（risk ratio，RR）0.56，95%可信区间（confidence interval，CI）0.34～0.79，P=0.002），所有卒中事件均为血栓栓塞性事件，且出血风险并未增加。

    研究提示：对于男性>50岁、女性>60岁的人群，是否推荐应用他汀类药物不仅要看胆固醇水平，还要关注hsCRP，对于hsCRP>2 mg/L的人群，即使血脂水平正常或达标，也应积极给予他类药物汀控制hsCRP水平预防卒中等心脑血管事件发生。

 1.2  CLEAR（clot lysis: evaluating accelerated resolution of Intraventricular hemorrhage）Ⅲ研究

    脑室出血为脑出血不良预后的独立危险因素，病死率高达60%以上，再出血风险高达35%左右。但目前有效的治疗捉襟见肘。来自霍普金斯大学的Han ley教授报告了CLEAR Ⅲ研究的最新进展，CLEAR试验为国立卫生研究所（National Institutesof Health，NIH）资助的Ⅲ期临床随机对照研究试验，研究的目标人群为发病24 h内的自发性脑出血（血肿体积＜30 ml）患者并发脑室出血，同时伴有第3、4脑室梗阻者。所有入选患者随机分为脑室引流加重组组织型纤维蛋白酶原激活剂（recombinant tissue typeplasminogen activator，rt-PA）血块溶解与单纯脑室引流加安慰剂两组。初步的安全性结果表明，30 d的病死率为17%，再出血为6%，细菌性脑室炎为2%，远远低于预期的比例，提示小剂量rt-PA溶解血块脑室引流治疗可能安全有效。

 1.3 中国静脉rt-PA溶栓现状研究

    在美国，卒中为第三位致死原因，而在我国，卒中已成为第一杀手。迄今，静脉应用rt-PA溶栓仍为急性缺血性卒中惟一的有效治疗。然而我国的溶栓现状和影响溶栓使用的潜在原因仍不得而知。由北京天坛医院王拥军教授领导的“十一五”国家科技支撑计划的研究团队首次报告了我国的急性卒中溶栓现状，引起了广泛关注。该研究为我国国家卒中事件登记研究的子项目，研究采用分层抽样覆盖全国32个省份、4个直辖市和香港特别行政区。共登记22 490例急性卒中事件患者，其中缺血性卒中为14 829例（65.9%）。研究结果表明我国缺血性卒中的静脉rt-PA溶栓率仅为1.3%，远远低于北美10%的比例。如此低的溶栓率主要原因有患者不能在3 h的有效时间窗到达（3 h到达者仅占16%），还有43%的患者不知道具体发病时间，提示需加强患者健康教育及急救车系统使用。多因素研究表明急诊到达时间窗短、家庭收入越高、受教育程度为小学或中学者，溶栓的可能性越高。此外，溶栓越早，预后越好。因此，该研究还比较我国和加拿大、美国的国家卒中登记数据库，发现我国的溶栓的院内延迟时间相对较长，约为115 min，为美国目标时间60 min的两倍左右，这意味着如果要想为患者提供3 h有效时间窗内治疗，则需要患者在发病1 h内到达急诊，而这部分患者仅占全部病例的5%。但进一步研究发现我国急诊获得患者影像结果的时间并不短于北美，主要的延误为获得影像诊断到真正溶栓给药的时间，而这部分时间可能主要浪费在获得知情同意和家属购药这一环节，这与北美存在明显差异，除文化背景和医疗制度问题外，加强医生和家属教育、消除溶栓顾虑及急救溶栓药物使用的后付费机制等有望改善我国的rt-PA治疗现状。

 1 . 4 脑出血急性期降压治疗试验（b l o o dpre s sure reduction in acute c erebralhemor rh ag e tr i a l，I nt er ac t）研究

    北京大学第一医院黄一宁教授报道了我国与澳大利亚乔治中心合作的I n t e r a c t的研究结果，研究目标人群为脑出血患者，血压升高（150～220 mm Hg），能够在脑出血6 h内给予降压治疗。研究共纳入4 0 4名患者，平均年龄62岁，男性占65%，国人占95%。采用中心化随机分组，给予患者一般降压（目标血压：收缩压180 mm Hg）或强化降压（目标血压：收缩压140 mm Hg）。降压方法采用静脉注射临床实践中常用的降压药。采用中心化的方法判读基线CT和CT复查（分别在发病24±3 h和72±3 h复查）结果。有效性定义为血肿体积改变和血肿周围脑水肿改变的绝对值和相对值。受试者完成24 h和72 h颅脑CT，分别对296例和270例受试者的血肿体积改变和血肿周围脑水肿改变的绝对值和相对值进行评价。基线数据无明显差异。强化降压组在发病72 h，血肿体积减少3.2%（95% CI 1.0～5.4），一般降压治疗组血肿体积减少2.7%（95% CI 0.8～4.6）。在调整基线血肿体积，发病距基线CT时间和血肿部位等混杂因素后，血肿体积变化存在差异（P=0.004）。强化降压组受试者血肿周围脑水肿绝对值和相对值，在基线、24 h和72 h分别为9.0（8.7），14.5（13.3）和18.7（17.1），一般降压治疗组受试者为9.2（8.5）、16.2（18.7）和20.8（22.8），两者相似，即血肿周围脑水肿改变的差异无统计学意义。研究提示：脑出血急性期强化降压治疗减少再出血风险，但对血肿周围的脑水肿没有影响。

 2 颅内动脉狭窄研究

 2.1 动脉粥样硬化性大脑中动脉狭窄的磁共振血管断面成像研究

    北京协和医院徐蔚海博士对22名具有症状性大脑中动脉狭窄的缺血性卒中/短暂性脑缺血发作（transient ischemicattack，TIA）患者进行研究，和25名非症状性大脑中动脉狭窄的患者和20名健康者相比较。每位患者完成颅内磁共振成像（magneticresonance imaging，MRI），三维时间飞越法磁共振血管成像（3-D time-of-flight MRangiography，3-D TOF-MRA），T2-和双向反转T1-大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）成像，颈部常规MRI。采用T2-加权断面成像计算MCA血管外周面积和血管管腔面积。血管重塑危险比定义为受累血管外壁周面积和近端血管外壁周面积比。阳性重塑和阴性重塑定义分别为RR>1.05或RR<0.95。结果表明，血管腔面积在症状性大脑中动脉狭窄和非症状性大脑中动脉狭窄患者相似，明显小于健康者；症状性大脑中动脉狭窄患者的血管重塑危险比明显高于非症状性大脑中动脉狭窄患者；阳性血管重塑更常见于症状性大脑中动脉狭窄患者，阴性血管重塑更常见于非症状性大脑中动脉狭窄患者；纤维帽破裂/斑块具有富脂质核心等更常见于症状性大脑中动脉狭。研究提示症状性大脑中动脉狭窄和非症状性大脑中动脉狭窄在磁共振血管断面成像影像学各具特征，对于卒中危险分层具有重要意义。

 2.2 不同部位的颅内动脉狭窄[例如前循环（颈内动脉颅内段）和后循环（椎动脉颅内段和基底动脉）]介入治疗的操作危险性

    北京天坛医院姜卫剑、杜彬教授对此进行了比较，7年内连续入选458例症状性颅内动脉狭窄患者，其中包括148例后循环颅内动脉狭窄和310例前循环颅内动脉狭窄患者给予选择性支架治疗。结果显示基底动脉严重狭窄（>70%）患者介入治疗的操作危险性是椎动脉颅内段介入治疗的操作危险性的4倍。支架类型、年龄、性别、糖尿病与介入治疗的操作危险性无相关性。

 3 扩大溶栓时间窗的研究

 3.1 扩大溶栓的时间窗

    包括ECASS（Europeancentre for analysis in the social sciences）-3、IST（the international stroke trial）-3试验，联合脂微球的超声辅助联合r t-PA溶栓的TUCSON（safety study of microbubbleswith transcranial ultrasound and tpa in themanagement of acute ischemic stroke）研究，扩大时间窗的影像学判断半暗带指导溶栓的DEFUSE（diffusion-weighted imagingeva luat ion for u nder s t and i ng s trokeevolution）研究等。但正如德国海德堡大学Hacke教授强调的那样，溶栓的“时间敏感性”不应改变，时间窗的延长是扩大了患者获益人群，但并非医生可以因此而放慢溶栓或血管开通的急救反应速度，溶栓或血管开通还是越快越好。

 3.2 药物与机械联合溶栓治疗

    由于经典的静脉rt-PA溶栓治疗的时间窗窄（尽管ECASS-Ⅲ结果提出了4.5 h仍然有效），及6.6%的颅内症状性出血的几率，因此在积极尝试静脉与动脉导管联合溶栓的策略。目的是为了达到更高的血管再通率及降低出血性并发症的发生。相关研究如IMS（interventional managementof s troke s t udy），（proly s e i n ac ut ecerebral thromboembolism Ⅱ，PROACTⅡ）研究都是致力于联合的方法。结果发现在90 d的神经功能预后、颅内症状性出血及血管再通（TIMI Ⅱ级）的发生与NINDS（nationali nstitute of neurolog ical d is eas e andstroke）试验比较均无明显的差异。提示动脉溶栓可能会提高血管再通的比率，建议联合其他可能的药物，如糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱa/Ⅲb等，以期待达到更好的神经功能的恢复及预后。

 4 几项临床相关研究

 4.1 全基因关联分析识别颅内动脉瘤可疑位点

    颅内动脉瘤的危害十分严重，大多数动脉瘤发病年龄为40～60岁，破裂出血后1个月的病死率高达45%，而幸存者中约一半遗有严重的残疾。因此动脉瘤的破裂前诊断十分关键，但大多数病例在发病前无先兆事件或预警征象，目前临床尚无有效的手段早期识别高危人群。

    动脉瘤的形成和破裂是个复杂的遗传和非遗传因素作用的结果，家族史中兄妹患病者动脉瘤出血的风险增加4倍。来自欧洲和日本的研究团队公布了全基因关联分析研究探索动脉瘤可疑位点研究，研究纳入了2000例病例和8000例对照人群，研究的主要贡献在于为临床前的高危患者早期识别提供了依据，即全部携带位于染色体8、9的等位基因片段患者发生动脉瘤的风险提高3倍；同时，研究提供了一个独特的视角以解释动脉瘤发生发展的可能机制，即在动脉瘤的易发部位，由于剪切力等原因常造成血管损伤，但因为骨髓起源祖细胞或干细胞对损伤的修复作用而使患者免于发病，而动脉瘤相关基因负责这些多潜能细胞特性的维持，一旦功能缺陷可能会影响损伤血管的修复，造成血管结构异常发育或修复，最终导致动脉瘤的发生。这也为未来提供了新的治疗靶点。

 4.2 首个激光治疗缺血性卒中的随机对照研究

    结果公布 经颅激光治疗（Transcranial lasertherapy，TLT）为一种无创治疗技术。其原理是利用近红外激光能量调节神经细胞的生化改变，从而阻止神经细胞凋亡、达到神经保护作用。NEST（neurothera effectivess andsafety trial）-2为Ⅲ期随机对照研究，报告称虽然残疾终点指标未显示出统计学意义，但激光治疗无不良事件增加，安全性好。亚组分析显示对于24 h时间窗就诊的中-中重度（国立卫生研究院卒中量表评分为7～15分）卒中患者，激光治疗有效改善残疾趋势。未来需要针对这部分目标人群开展研究。

 5 卒中急救系列研究

 5.1 提高r t-PA比例的“黄金时间”

    静脉应用rt-PA仍是获得美国食品药品管理局（foodand drugs administration，FDA）批准惟一有效的治疗，但不论是美国还是其他国家，应用比例仍令人失望。美国加利福尼亚大学的Saver教授报告了美国心脏学会“跟着指南走”卒中医疗质量改进项目最新分析数据，数据包括了1000所医院33万卒中患者，发现接受溶栓的所谓“黄金时间”为发病后1 h。在美国，通过知识转化工程，在“黄金时间”内接受溶栓治疗的卒中患者达25%。此结果进一步强调：加强公众健康教育、改善急诊和急救体系、缩短延误时间的重要性。

 5.2 电话会诊

    改善社区医院溶栓（increasingstroke treatment through interventionalbehavior change tactics，INSTINCT）实验结果提示：城市教学医院卒中专家24 h为Michigan地区社区及远郊或农村医院提供电话在线溶栓会诊（Telephone consultation），研究显示在美国的社区医院，特别是农村地区无卒中小组的医院，电话会诊改善溶栓比例。最常见的会诊问题包括近期的外科治疗是否影响溶栓入选、卒中症状波动者是否适合溶栓等。

 5.3 远程医疗网络

    在缺乏卒中小组的医院，rt-PA溶栓延误时间更长，远程医疗网络 （telemedicine network）可以缩短院内的延误时间，虽然颅内出血的风险略有增加，但是出院时死亡和残疾的比例与卒中中心相当。

 5.4 预测卒中发病时间的影像技术

    溶栓比例低的最重要的原因之一是无法获得精确的发病时间。日本的Junya教授连续纳入336例已知发病时间患者，急诊行弥散加权成像（diffuse weighing imag ing，DWI）和液体衰减反转恢复（fluid attented inversion recovery，FLAIR）检查。发现若FLAIR阴性，不论DWI阳性或阴性，46%的患者发病时间为3 h内，73%在6 h内。如果只针对大梗死（>15 mm），59%的患者发病时间为3 h内，94%在6 h内。提示对于发病时间无法获得的患者，FLAIR阴性者大多数在6 h内，可考虑溶栓治疗。

    在急性缺血性卒中，传统上认为DWI等同于不可逆缺血区。但部分病例溶栓后发现DWI异常区缩小或消失。新近研究表明，磁共振成像表观弥散系数（apparent diffusion coef ficient，ADC）可以将DWI区划分为缺血核心和可逆性DWI异常。该研究病例来自DE FUS E研究的7 2例在发病后3～6 h给予rt-PA溶栓患者。在治疗后3～6 h和发病30 d复查颅脑CT。研究结论认为，可逆性DWI异常区和核心坏死区比较，ADC更高[（726±176）×10- 6mm2/s vs（515±14 4）×10- 6mm2/s；P＜0.01]。ADC区分可逆性DWI异常区和核心坏死区截断值为615×10-6mm2/s，敏感度为88%，特异度为77%。

 6 其他卒中相关问题

 6.1 急性脑出血是否给予降压治疗

    不支持积极降压的观点认为可能降压会影响脑的灌注。然而最近加拿大Alberta大学Bornes等研究表明：急性降压并没有改变血肿周围水肿的血液动力学或代谢。急性脑出血患者被随机分配到积极降压组（收缩压<150 mm Hg）和常规降压组（收缩压<180 mm Hg），给予静脉应用拉贝洛尔和脱水药物进行降压治疗。在患者接受治疗后2 h给予CT灌注成像检查，计算脑血流量（cerebral blood flow，CBF）、脑血流速度（cerebral blood velocity，CBV）和氧摄取分数（oxygen extraction fraction，OEF）。与健侧相比较，在血肿周围区域CBF明显下降，CBV升高，OEF轻度升高。两组降压治疗患者血压下降幅度有较大差别，但降压治疗并没有改善患者血肿周围血肿的CBF（31.58±6.05 ml/100 g/mi n vs 33.45±5.52 ml/100 g/min，P=0.544）和OEF（0.54±0.12 vs 0.52±0.10，P=0.742）。

 6.2 急性卒中患者超早期严格控制血糖是否有利？

    梅欧医院的Bellolio等针对急性卒中发病24 h内给予严格控制血糖的研究进行系统综述和Met a分析。共有5项RCT研究1182例患者纳入Ma t a分析。治疗组和对照组的死亡或残疾的比例无统计学差别（RR 1.02；95% CI 0.94～1.11）。治疗组低血糖发生率高于对照组（RR 15.2；95% CI 2.17～106.7），差别具有统计学意义。研究结论为，急性卒中患者超早期严格控制血糖并没有改善神经预后，降低病死率，但增加了低血糖癫的发生。

 6.3 加拿大卒中登记证实卒中后癫会影响

    患者的临床结局 5020例患者纳入研究，其中4084例为缺血性卒中，占81.4%。所有卒中患者在住院期间合并癫比例为2.7%，脑出血患者合并癫比例为5.8%，缺血性卒中患者合并癫比例为2.1%。合并癫患者在卒中发病30 d时病死率高于未合并癫患者（36.2%对16.8%，P＜0.01），合并癫患者的在卒中发病1年时病死率高于未合并癫患者（48.6% vs 27.7%，P＜0.01）。

 6.4 卒中与感染

    来自英国的Emsley教授做大会发言强调卒中相关性感染的发生率比预想的要高出很多，大约占10%～30%。同时急性的感染可能是卒中的一种诱发因素。严重的卒中前后的感染会明显使卒中的预后恶化。其作用机制是感染会诱导人体免疫功能的下降。卒中后感染发生的预测因素有高龄、卒中发病时的严重程度、整个前循环的缺血及吞咽困难等。与此同时提出卒中前的慢性感染可能会作为缺血预处理的一种治疗新思路。

 6.5 卒中后神经功能的康复

    L E A P S（locomotor experience applied post-stroke）是目前正在进行的一项多中心的试验，目的是评价这项专门用于卒中后肢体功能障碍的患者康复功能恢复的安全性及有效性。前期的初步结果得到了肯定的答案。相应的神经功能康复的报道强调多模式的康复机制可能会使患者的语言甚至肢体功能康复效果更好。读者可登陆www.strokeconference.org以获得对该会议内容的进一步了解。下一届国际卒中会议将于2010年2月24～26日在美国圣安东尼奥市召开，相关信息详见网站。

 转载：刘丽萍，…王拥军. 中国卒中杂志 2009年4月 第4卷 第4期