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- ki-67抗原在宫颈鳞癌新辅助化疗中的意义
- 作者:高碧燕|发布时间:2009-01-15|浏览量:2178次
高碧燕 魏万里 吴星娆 李 岚 杨 毅
(云南省肿瘤医院,云南 昆明 650118)
摘要:目的: 探讨 ki-67在宫颈鳞癌新辅助化疗(NACT)前后表达的意义。方法:在新辅助化疗前后用免疫组化方法检测32例宫颈鳞癌组织ki-67的表达。结果: 化疗前后ki-67阳性表达率分别为96.9%(31/32)和84.4%(26/32)比较有统计学差异(P=0.045);不同年龄段,临床期别和病理分级,化疗前后ki-67阳性表达率也无统计学差异。新辅助化疗总有效率为100%(32/32),完全缓解率40.6%(13/32),部分缓解率59.4%(19/32)。化疗前ki-67的表达程度不同,完全缓解率明显不同,(-)和(+)组CR率11.1%(1/9)与(++)和(+++)组的CR率52.2%(12/23),两者比较有统计学差异(P=0.033)。结论: 宫颈鳞癌新辅助化疗前ki-67阳性表达强度和化疗后阳性表达率下降程度可能与化疗敏感性密切相关,但ki-67是否能作为判断宫颈鳞癌新辅助化疗敏感性的指标尚不能确定。云南省肿瘤医院妇瘤科高碧燕
关键词:宫颈鳞癌;新辅助化疗;ki-67;
新辅助化疗对大部分巨块型或局部晚期宫颈癌有效。尤其是动脉介入化疗的有效性更为突出,但仍有部分患者新辅助化疗无效且预后较差,对化疗无效患者实施新辅助化疗有可能延误施行根治性手术或放射治疗的时机。本研究旨在探讨宫颈癌患者新辅助化疗前后ki-67的变化,希望寻找到预测宫颈癌新辅助化疗敏感性的相关指标。
1 资料与方法
1.1 一般资料:选取2005年1月~2007年5月在我院首次就诊,因为各种各样的原因不能或不愿手术治疗, WBC≥4×109/L,PL≥80×109/L,肝肾功能正常,KPS评分≥70分,从未接受过放化疗及手术治疗的宫颈鳞癌患者32例患者。 年龄为31~73岁,平均为45.2岁,<45岁18例;≥45岁14例;按FIGO分期标准,Ib期2例;IIa期1例;IIb期22例,IIIb期7例;高分化2例, 中分化17例,低分化13例。
1.2 ki-67的检测:用SP法检测Ki-67的表达状况,检测标本为患者新辅助化疗前后的组织活检标本,实验步骤按试剂盒说明操作。
1.3 治疗计划:新辅助化疗采用腹壁下动脉插管法,取髂前上棘与耻骨联线中外1/3处局麻,切开一长约4cm~5cm切口,于腹膜外脂肪中找到腹壁下动脉游离、剪断、结扎远端,用硬膜外导管从近端向上插入22cm~24cm达腹主动脉分叉处(相当第4腰椎上缘水平),以0.5%肝素充满导管后封管。术后行腹部X线透视确认导管方向和高度的正确性。缓慢给药DDP30mg+BLM15mgqd×5为1疗程,灌注药物时双大腿根部用气压止血带阻断血流15分钟(以扪不到足背动脉博动为准),保证药物高浓度注入。化疗结束后2周,再次取材送检和评价临床疗效,并行根治性放射治疗。
1.4 评价指标
临床疗效评价:以直接观察和测量子宫颈病灶大小的变化来判断近期临床疗效,按照WHO疗效评价标准进行评价,即完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(NC)、进展(PD)的评价标准。
ki-67结果判定:以肿瘤细胞出现明显的棕黄色颗粒为阳性表达。根据阳性肿瘤细胞占全部肿瘤细胞的比例将阳性结果分为3级,(+):阳性细胞10%;(++ ):阳性细胞介于10%~60%之间;( +++):阳性细胞>60%;若阳性细胞少,但着色较强相应增加一级。
1.5 统计分析
对上述观察指标用SPSS11.5统计软件,采用χ2检验和确切概率法进行统计学分析。
2 结 果
2.1 临床疗效 32例患者新辅助化疗总有效率为100%(32/32),完全缓解率40.6%(13/32),部分缓解率59.4%(19/32)。
化疗前ki-67表达与临床疗效的关系表1
表达强度 |
例 数 32 |
临 床 |
疗 效 |
CR |
PR | ||
(-) (+) (++) (+++) |
1 8 9 14 |
1 5 7 |
1 7 4 7 |
注:(?)和(+)组CR率11.1%(1/9)与(++)和(+++)组的CR率52.2%(12/23),两者比较有统计学差异(P=0.033)。
2.2 化疗前后ki-67阳性表达率与临床及病理的关系
化疗前后ki-67阳性表达率与临床及病理的关系表2
类 别 |
例 数 32 |
|
ki-67阳性表达 | ||
化疗前N % |
化疗后N % |
P值 | |||
年龄 |
|
|
|
|
|
>45岁 |
18 |
|
18 100% |
14 77.8% |
0.104 |
≤45岁 |
14 |
|
13 92.9% |
12 85.7% |
1.000 |
临床分期 Ib~IIa IIb~IIIb 病理分级 高中分化 低分化 |
3 29
19 13 |
|
3 100% 28 96.6%
18 97.4% 13 100% |
3 100% 23 79.3%
16 84.2% 10 76.9% |
1.000 0.102
0.629 0.220 |
注:全部病例化疗前后ki-67阳性表达率分别为96.9%(31/32)和81.3%(26/32),两者比较有统计学差异(P=0.045)。
3 讨 论
新辅助化疗可改善晚期宫颈癌的预后,但并非所有患者均对化疗产生良好反应性,对化疗不敏感的患者实施新辅助化疗会导致整个治疗延迟,甚至会加速肿瘤的生长。目前、影响宫颈癌新辅助化疗疗效的因素较多,如肿块大小、FIGO分期、组织学类型和病理分级、化疗方案、疗程、给药途径和各种生物学指标。但至今尚无一个公认的预测宫颈癌新辅助化疗敏感性和疗效标准。因此,寻找能准确预测新辅助化疗反应的标记物就显的尤为重要。
Ki-67抗原是一种贯穿表达于增殖期细胞中的核抗原, 是反映细胞群体增殖活性的可靠指标。其基因定位于人第10号染色体,有两种变异体,基因全长分别11.5和12.5kb,由15个外显子组成,其在维持细胞增殖活性中起重要作用。在有丝分裂期的G1、S、G2期和M期均有合成,而在G0期缺失,由于其半衰期短,可以准确地反映细胞的增殖活性,其结果明显优于PCNA指数、DNA指数、DNA倍体含量等表示细胞增殖的指标。近年国内外研究结果已证明:Ki-67表达与肿瘤的恶性程度及预后有关,在恶性肿瘤侵袭、转移过程中起重要作用。
徐咏莲等【1】对56例宫颈癌标本,其中鳞癌47例,腺癌9例,病理分级为G1级7例,G2级35例,G3级14例;Ia期5例,Ib期17例,IIa期17例,IIb期17例;以18例正常宫颈组织作为对照检测ki67,结果发现:宫颈癌ki67阳性率82.1%(46/56),正常宫颈组织仅为16.7%(3/18)(P<0.01)。ki67表达只与临床分期有关,与年龄,组织细胞类型,淋巴结转移及分化程度无明显相关关系。游艳琴等【2】在新辅助化疗(NACT)前后用免疫组化方法检测23例局部晚期宫颈癌组织Ki67的着色指数(LI),结果:临床总有效率为82.61%,化疗有反应者前后Ki67表达有统计学差异(P<0.05);无反应者前后Ki67表达无统计学差异(P>0.05)。不同病理类型和临床分期患者前后Ki67变化值无显著性差异;NACT前Ki67LI>33%和Ki67LI<33%患者的平均无瘤生存期分别为48.6个月和19个月(P<0.05),结论为Ki67与化疗疗效显著相关,Ki67有可能作为判断化疗疗效和预后的指标。Kamoi等【3】研究表明,化疗前ki67高表达比低表达者的组织学变化更显著,因而化疗前检测肿瘤的ki67水平有助于预测患者对新辅助化疗的反应,在以铂类为基础的化疗前后ki67表达的变化与肿瘤的化疗敏感性有关。Sultana等【4】研究认为,新辅助化疗后ki67指数的增高与宫颈鳞癌不良预后和早期复发有关。
本组研究全部病例化疗前后ki-67阳性表达率96.9%(31/32)和81.3%(26/32)比较有统计学差异(P=0.045);而>45岁和≤45岁两个不同年龄段,Ib~IIa期和IIb~IIIb期两个不同期别,高~中分化和低分化鳞癌两个不同病理类型,化疗前后ki-67阳性表达率比较无统计学差异;32例患者新辅助化疗总有效率为100%(32/32),完全缓解率40.6%(13/32),部分缓解率59.4%(19/32);化疗前ki-67的表达程度不同,则完全缓解率明显不同,(-)和(+)组CR率11.1%(1/9)与(++)和(+++)组的CR率52.2%(12/23),两者比较有统计学差异(P=0.033);和文献报道近相似。分析认为:宫颈鳞化疗后ki-67阳性表达有明显减弱,前后阳性表达变化有统计学意义(P=0.045)。说明新辅助动脉化疗抑制了肿瘤细胞增殖, 化疗有效。究其原因,可能是因为肿瘤细胞受到化疗药物攻击后增殖状态受到抑制,并且对化疗越敏感的肿瘤细胞,其增殖状态越容易受抑制。而从完全缓解的角度看,可以发现化疗前ki-67阳性表达强度愈强、完全缓解率愈高。
研究结果表明:宫颈鳞癌新辅助化疗前ki-67阳性表达强度和化疗后阳性表达率下降程度与化疗敏感性密切相关。但因本研究实验病例数少,时间短,采用的是阳性表达分级法等原因,使ki-67阳性表达以及变化等检测数据对宫颈鳞癌化疗敏感相关性判断受到限制,ki-67是否能作为判断宫颈鳞癌新辅助化疗敏感性的指标尚不能确定。我们将在后期的实验中进一步扩大临床病例数量,延长观察时间,采用着色指数分级法等分层研究。
参考文献(略)
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