卵巢癌的化学治疗

( 云南省肿瘤医院妇瘤科  650118 )

   卵巢癌的化疗经历了3个重要阶段,即70年代的烷化剂,80年代的顺铂类药物和90年代的紫杉醇。近年来,有很多新药问世,不少治疗方案也在改进,一些观点也逐步更新。但是,正规、足量、及时,仍是最基本的用药原则。全面分期探查术,是早期卵巢癌首选的基本治疗,以此来确定哪些患者需要化疗。以铂类为主的联合化疗,是早期卵巢癌首选的辅助治疗。晚期卵巢癌对一线化疗药物的反应率可达70%～80%。目前,泰素、卡铂联合化疗,被推荐为卵巢癌首选的一线化疗方案。然而,绝大多数晚期卵巢癌患者容易复发,并可能出现耐药,对复发性卵巢癌的处理临床上较为棘手。在制定二线化疗方案时,常把耐药性、顽固性和难治性卵巢癌患者与对铂类药物敏感的复发癌患者分开。但总的来说,对于复发性卵巢癌的治疗,一般是趋于保守性的。因此,在选择二线化疗方案时,对所选择方案的预期毒性作用及其对整个生活质量的影响都应该加以重点考虑。腹腔化疗是卵巢癌最为理想的化疗途径,但其确切的临床价值还有待于循证医学的证据来证实。先期化疗的价值主要在于其可明显改善卵巢癌细胞减灭术的质量,但能否高患者的生存率,还有待于进一步证实。云南省肿瘤医院妇瘤科高碧燕

  化疗在卵巢癌的治疗中具有极其重要的不可替代的地位。但化疗过程中易发生耐药性，导致疗效不能令人满意。对耐药病例的重复化疗是目前妇科肿瘤界探讨的热点。化疗多采用联合化疗方案。凡首次化疗的卵巢癌均采用一线化疗方案，复发或耐药的卵巢癌采用二线化疗方案。

一、 一线化疗

①适应症：首次化疗，包括手术前、后和无手术指征的患者。

②禁忌症：营养状态差，有恶液质或生存期估计少于3个于月的患者；白细胞低于4，000×109/L，血小板低于100×109/L的患者；有骨髓转移或既往曾广泛对骨髓照射而进行的放射治疗者；严重肾功能不全者。

③联合化疗方案：

    1) CAP方案：适用于上皮类，性索间质类恶性肿瘤。环磷酰胺750mg/m2iv d1，阿霉素50mg/m2iv d1，卡铂300-350mg/m2或顺铂75mg/m2ip d1。

    2) CP方案：适用于早期上皮类，性索间质类恶性肿瘤。CTX 650-750mg/m2iv d1，卡铂300-350mg/m2或顺铂75mg/m2ip d1。 为首选方案。

    3) TP方案:紫杉醇或泰素135-175mg/m2iv d1，卡铂300-350mg/m2或顺铂75mg/m2ip d1。

以上方案均按每四周为一疗程进行，Ⅰ期病例术后连用4疗程，中晚期经满意的细胞减灭术后连用8疗程。化疗期间必须观察血象及其他化疗副反应，以便调整剂量和化疗疗程。

二、 二线化疗

①适应症：适用于复发或耐药的卵巢癌患者。

  1） 卵巢癌复发指征：CA125升高；盆腔检查发现阳性体征；影像学检查发现复发征象。

  2） 卵巢癌耐药指征：凡有征候的卵巢癌经2-3疗程化疗后，其征候无改变或进展者。

  3） 铂类抗癌药二线化疗应用有效的指征：初次化疗有效，在完成化疗后6个月之后出现复发，应用铂类药仍可有效。

②禁忌症：一线化疗。

③铂耐药及进展性卵巢癌二线化疗方案

    1）TP方案：紫杉醇或泰素135-175mg/m2iv d1，卡铂300-350mg/m2或顺铂75mg/m2ip d1。

    2）HI方案：HMM 100mg Tid d1-d14，异环磷酰胺) 3000mg/ m2iv d1-d2，但IFO必须与硫基磺酸钠）同时使用，剂量为600 mg/ m2iv q0、4、8hr，以减轻其对泌尿道毒性反应。

   3）AT方案：ADM 60mg/m2iv d1，Taxol 135 mg/m2iv 或ip d1。注意心脏毒性。

   4） 和美新与铂类的联合化疗方案：Topotecan 1.25 mg/m2 iv d1-d5，卡铂300-350mg/m2或顺铂75mg/m2ip或iv d1。

   5）泰素帝与铂类联合化疗方案：Docetaxol75mg/m2，iv d1，卡铂300-350mg/m2或顺铂75mg/m2ip或iv d1。每三周给药一次。

④按药敏试验结果制定化疗方案 可根据体外药物敏感试验的结果组成有效的联合化疗方案。

三、晚期卵巢癌先期化学治疗

  先期化疗或称新辅助化疗,即指在明确恶性肿瘤诊断的基础上,选择有效的化疗药物,给予患者有限的疗程化疗后,再行最大限度的肿瘤细胞减灭术。其目的是期望通过术前有限疗程的化疗,减少肿瘤的负荷量和腹水,减轻肿瘤组织与其周围脏器的粘连度,以达到提高手术彻底性,改善患者预后的目的。但先期化疗是否可以达到上述目的,目前临床上仍有争议。

1：先期化疗应用的基本原理及条件

  长期以来应用手术(最大限度肿瘤细胞减灭术)、术后予以铂类为基础的联合化疗这一标准模式治疗晚期卵巢癌,期望通过肿瘤细胞减灭术将原发灶及转移灶切净或基本切净,术后应用化疗及生物治疗等综合性治疗,以期改善患者的预后,提高患者生存率。而术后残余瘤直径是影响预后的关键因素。应用以铂类为基础的联合化疗后其总有效率为70%～80%,约40%～50%可达到临床完全缓解。

  在有以下至少两种情况时先期化疗是必要的:(1)不可切除的腹膜弥漫性转移瘤;(2)估计局部转移瘤重量>1000ｇ；(3)出现大的腹膜转移瘤(单个>10ｇ)；(4)大量腹水；(5)ＷＨＯ分期III或IV期患者。部分作者主张,先期化疗只用于晚期又有大量腹水的卵巢癌患者。

2: 先期化疗的临床价值

1：对手术质量的影响:对估计初次手术不能行满意的肿瘤细胞减灭术的晚期卵巢癌患者,先给予数个疗程化疗后(一般不超过3个疗程),再行肿瘤细胞减灭术,可提高手术的彻底性。可明显减少出血量及缩短住院时间。因此,先期化疗对于改善晚期卵巢癌的手术质量是大有益处的。

2：对远期生存率的影响:先期化疗能否延长晚期卵巢癌患者的生存期及提高远期生存率目前仍有争议。先期化疗组和常规治疗组生存时间及总的生存率比较,差异无显著性。但在先期化疗组中肿瘤细胞减灭术达到残留灶直径≤2ｃｍ者其中位数生存时间明显高于术后残留灶直径>2ｃｍ者(P<0. 001)。但也有文献报道,通过先期化疗使晚期卵巢癌肿瘤体积缩小、与周围脏器粘连松解,从而增加了晚期卵巢癌行满意的肿瘤细胞减灭术的机会,加上术后继续化疗巩固疗效,从而使晚期卵巢癌患者得以延长生存时间、提高生存率。

四、腹 腔 化 疗

  腹腔内注药有以下优点:(1)卵巢癌主要生长方式为盆腹腔内肿瘤种植、转移,即主要病变局限于盆腹腔,经腹腔注药后药物直接与肿瘤细胞接触而发挥作用。(2)腹腔内化疗肿瘤局部的浓度可达到相同剂量的静脉化疗的数千倍,因此,具有药代动力学的优势。(3)腹腔化疗主要作用于瘤体表面的细胞,使其坏死脱落、瘤体缩小,以减轻与周边相邻脏器的粘连,便于手术切净。(4)有利于控制腹水。

五、卵巢癌超大剂量化疗

  目前,卵巢癌耐药和复发是治疗失败的主要原因,在造血干细胞移植的支持下,超大剂量化疗对卵巢癌的治疗也显示出了较好的应用前景。研究证实： ①超大剂量化疗加外周血干细胞移植治疗初次接受化疗的晚期卵巢癌患者的疗效优于常规化疗,可以缩短疗程,提高疗效,减少耐药。对于复发的卵巢癌患者,如果初次化疗时对铂类药物敏感,超大剂量化疗加外周血干细胞移植也会显示出令人满意的疗效,而且其毒副作用小,可以被患者接受。②少数研究证实,超大剂量化疗加外周血干细胞移植治疗对铂类耐药的卵巢癌患者可能取得较好疗效。

用于治疗卵巢癌的主要理由:

1:大多数卵巢癌患者对化疗比较敏感,对烷化剂和铂类有效。

2:卵巢癌患者对一些化疗药具有剂量 效应正相关关系。

3:卵巢癌患者骨髓转移少见,外周血干细胞多不含肿瘤细胞。

不 同 观 点

①超大剂量化疗加外周血干细胞移植作为二线治疗方案,对于对铂类敏感的卵巢癌患者比对铂类耐药者更有效。

②年龄>48岁,卡氏评分低,病理类型为透明细胞癌以及对铂类耐药的卵巢癌患者此方法的治疗疗效与常规化疗的疗效没有明显差别；而对于早期卵巢癌,肿瘤负荷小,以及对铂类敏感的卵巢癌患者,此方法治疗则能取得优于常规化疗的疗效。③复发或耐药的卵巢癌患者是否适合超大剂量化疗加外周血干细胞移植决定与肿瘤的大小和肿瘤对铂类的敏感性。

目前存在的问题

①研究均为回顾性研究,其治疗效果尚有争论,因而需要大样本的随机对照研究证实其实际应用价值。

②超大剂量化疗方案较多较乱、各个方案孰优孰劣尚待讨论。疗程数各家也不一致,大多数只进行1个疗程,也有用3个疗程甚至更多。

③实验表明,药物剂量与人类肿瘤细胞杀伤的关系是一个复杂的Ｓ曲线关系,而非直线关系。目前超大剂量化疗中的药物剂量是否为最佳剂量,既具有最大的杀伤肿瘤细胞的能力,而又能为患者所耐受,需要进一步研究。

④治疗后的复发问题：复发的原因主要有微小肿瘤残存,干细胞采集产物中肿瘤细胞污染以及移植后的免疫功能缺陷。

并 发 症： 主要为肝肾及胃肠道功能损害,最主要的是骨髓抑制及随后引起的感染和出血。在造血干细胞移植的支持下,这些并发症明显减少,能被患者接受。随着干细胞移植的各项技术日臻成熟,与干细胞移植有关的死亡率明显降低。

六、巩固及维持化疗

  对于缓解期（二次阴性）有无必要进行巩固及维持化疗一直存在争议，研究结果显示4疗程单剂拓朴替康未显示巩固化疗对无进展生存期和总生存率有延长作用。12疗程单剂紫杉醇较3疗程化疗中位无进展生存期延长、总生存率有待观察。

七、卵巢癌化疗的研究方向:

1：腹腔化疗在满意的肿瘤细胞减灭术后(残余瘤直径<2ｃｍ)患者中的治疗价值?

2：新近研制的化疗药物,哪些可以作为一线化疗药物?怎样配伍?

3：研究制定卵巢透明细胞癌的化疗方案。

4：巩固化疗是否能改善预后?

5：化疗毒副反应的防治。

（参考文献略）