拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎新进展

本文刊发在《实用肝脏病杂志》2011年第1期。经数据库检索，为国内正式发表的关于拉米夫定（贺普丁）治疗儿童的第一篇综述类文献。

 

【摘要】拉米夫定在世界范围内，用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗已有10多年历史，其疗效得到公认。在国外，拉米夫定亦用于2岁以上儿童，而国内对12岁以下儿童治疗问题尚在探讨中，甚至认为是限制用药。本文就此问题参考有关文献进行回顾并对研究进展进行了综述。重点讨论了儿童慢性乙型肝炎的特点、拉米夫定应用的安全性和临床疗效等，认为在严格掌握治疗适应证的同时，对于2～11岁的儿童,建议可常规应用拉米夫定治疗。郑州大学一附院感染科孙长宇

 

【关键词】拉米夫定；儿童；慢性乙型肝炎；综述

 

拉米夫定是最早用于慢性乙型肝炎（chb）治疗的核苷类药物，属于左旋类核苷类似物。在世界范围内，用于chb抗病毒治疗已有10年多时间，其疗效得到国际公认，广大肝病工作者已积累了大量宝贵的应用经验及临床研究数据。但是，拉米夫定在国外亦可用于2岁以上儿童，而我国对12岁以下儿童慢性乙型肝炎尚属限制用药。为了解拉米夫定对这类患儿的抗病毒效果和生长发育的影响，国内学者进行了一些探讨。本文就此问题参考有关文献进行回顾并对研究进展综述如下。

一、儿童患者慢性乙型肝炎的特点和危害性

在众多的慢性乙型肝炎患者中，有一半以上是围产期或婴幼儿期感染所致。而围产期感染的慢性化率(90%)和儿童早期感染的慢性化率(20%-30%)均远高于成人期感染的慢性化率(不超过10%)。围产期或儿童早期感染乙肝病毒后多表现为免疫耐受性，也就是体内乙肝病毒水平很高、hbeag阳性，但转氨酶正常，肝脏炎症坏死轻微。随着年龄增长，儿童慢性乙型肝炎患者50%-70%可发生自发性e抗原血清转换，表现为非活动性乙肝表面抗原(hbsag)携带状态，但其中20%可出现炎症活动，表现为谷丙转氨酶(alt)升高，并发生疾病进展。全球有数百万名儿童在幼年染上乙型肝炎病毒，我国每年约有100万儿童因感染hbv而发展为慢性hbv携带者或成人慢性乙肝及肝硬化^[1-3]。因此，积极控制和终止病毒复制，具有非常重要的临床意义。

小儿患慢性活动性乙型肝炎，一般病程长，患儿营养状况较差，生长发育受影响。小儿肝脏代谢能力较低，肝细胞损害时，白蛋白和凝血因子合成不足，常见低白蛋白血症和出血倾向。大多数慢性乙型肝炎小儿只要hbe血清转换并出现血清转氨酶持续正常，肝组织学会继续好转，虽仍有低水平的病毒血症，这一病情缓解状态可以相当稳定。在6岁前自发hbe血清转换的慢性乙型肝炎小儿，很少发生前c区和c基因启动子变异，hbeag阴转是病毒复制静息的结果。6岁后病毒变异的发生情况逐渐与成人相近，病情的发展也受病毒变异的影响。

二、拉米夫定应用于儿童慢性乙型肝炎的安全性

临床选择一种药物，而且是长期治疗，安全将是摆在第一位的问题。

（一）拉米夫定在目前慢性乙型肝炎治疗中的地位

拉米夫定的临床运用，已经积累了近10年的临床应用和研究经验。长期临床实践不断证实与表明，拉米夫定可以安全有效地阻止慢性乙型肝炎病情进展，减少肝硬化和肝细胞癌的发生率；上市10年来。我国学者在拉米夫定治疗慢性乙型肝炎及其相关疾病方面积累了丰富的经验，先后制定和更新了《拉米夫定临床应用指导意见》^[4]，《拉米夫定临床应用专家共识》^[5]和《慢性乙型肝炎防治指南》^[1]等，对指导临床医生合理、科学、正确地使用拉米夫定起了重要作用。由于慢性乙型肝炎具有长期性、难治性、进展性和复发性的特点，包括核苷(酸)类似物在内的所有抗病毒治疗药物并不能彻底清除患者体内的hbv，因此，长期和有效抑制病毒复制仍然是当前的主要策略。在拉米夫定长期临床实践中，越来越多的证据证实，通过选择合适的患者和根据患者早期病毒学应答情况适当调整治疗方案，可提高其疗效，减少耐药的发生。近年的拉米夫定优化治疗方案，是对以往共识和指南中有关拉米夫定治疗方案的完善和补充，更为临床解决了诸多疑虑和问题，奠定了拉米夫定抗病毒治疗慢性乙型肝炎的绝佳地位。

（二）拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的依据

hbv感染后的病毒清除最常发生于青年人，leeetal发现儿童hbsag携带者，通常大于7岁,一般8岁以前早期感染的慢性乙型肝炎病毒患者，尚无hbvdna整合进入宿主dna，在理论上为可治愈期^[6]，而对于hbv感染不久的儿童慢性乙型肝炎患者，能在发生基因整合之前，尤其是已发生病毒清除反应(肝炎活动)者中，给予及时、有效的抗病毒治疗，可能会收到事半功倍的效果。

三、拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的临床疗效

（一）国内拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎临床疗效

1拉米夫定国内明确指出仅适用于12岁以上人群

国内拉米夫定说明书中明确指出，仅用于12岁以上人群，较为权威的《拉米夫定临床应用指导意见》^[4]，《拉米夫定临床应用专家共识》^[5]和《慢性乙型肝炎防治指南》^[1]也没给予推荐，这就不可避免的限制了12岁以下的儿童患者使用。拉米夫定是口服治疗安全、高效、直接抗hbv感染的药物，虽然在成人hbv感染中取得了很好的临床效果，但在儿童慢性hbv感染的患者中应用拉米夫定，正处于非官方化的应用研究中。这给临床造成了不安定因素，一旦出现临床纠纷，医生将无法摆脱困扰。如在卫生部医学cai课件中，解放军302医院张鸿飞也撰文强调^[7]：对亚洲儿童患者，拉米夫定一般不作为抗病毒治疗的首选药物。就给在我们面前摆上一个实际问题：这帮儿童慢性乙型肝炎应该怎么样去用核苷类药物抗病毒治疗？

2 国内拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的临床报道

国内虽然没有将拉米夫定批准为儿童临床用药，但是，具有强烈责任感和事业心的大批肝病工作者，严格把握用药指征，在知情同意的情况下，进行了大量的临床观察，得到了与国外相似的结果，证实拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎是安全有效的。早在2001年，国内即有临床报道，周敏等^[8]对36例儿童慢性乙型肝炎患者及42例成人慢性乙型肝炎患者，分别接受拉米夫定治疗52周，结果治疗52周后，小儿组及成人组alt复常率分别为94.44％和73.81％；hbv-dna阴转率分别为91.67％和71.43％；hbv-dna变异分别为8.33％和28.57％；两组hbeag阴转率和hbeag/抗-hbe血清转换率分别为52.78％、33.33％和28.57％、14.2％，说明小儿慢性乙型肝炎患者对拉米夫定治疗具有良好的耐受性，且临床疗效优于成人慢性乙型肝炎。随后国内众多报道也有类似结果。邹萍等^[9]观察，使用拉米夫定组的hbv感染者，年龄都在9-12岁之间，用药一年的总有效率(40％)比12岁以上患者使用该药的总有效率(34％)略有提高，p<0.005。陈卫庆^[10]用拉米夫定联合左旋咪唑涂布剂治疗21例hbeag阳性儿童慢性乙型肝炎的近、远期疗效。结果儿童组与成人组治疗结束时血清学、病毒学、生化学单项应答率、停药后1年持久应答率均安全有效，建议应扩大临床验证，谨慎而果断应用。何世娟^[11]选择慢性乙型肝炎患儿193例，随机分为拉米夫定治疗组和对照组，拉米夫定治疗组予拉米夫定每天3mg／kg，最大剂量100mg／d，疗程52周。对照组予一般保肝治疗观察患者肝功能、hbv-m、hbv-dna、不良反应及身高、体重变化。结果证明拉米夫定治疗儿童和青少年慢性乙肝安全有效。刘宇琼^[12]将患慢性乙型肝炎的儿童治疗组：口服拉米夫定3mg／kg，最大剂量100mg，1次／d；对照组：给予复方益肝灵2片，3次／d口眼，保肝治疗。52周后观察结果：拉米夫定治疗组：e抗原血清转换率为18.73％，对照组为5.26％(p=0.032)。hbv-dna血清阴转率分别为65.62％和13.16％(p值为0.012)。alt正常率为59.38％和23.68％(p值为0.04)。服用拉米夫定治疗的儿童无l例因不良反应停药，耐受性佳。

（二）国外早已批准拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎

1998年10月美国fda已经批准拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎，随后欧洲乙肝共识、亚洲太平洋地区乙型肝炎共识都已认可拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎。相关研究提示拉米夫定治疗儿童慢性肝炎与成人效果相似，亦是安全、有效的。如jonas^[13]报道，拉米夫定治疗alt高的chb儿童1年，可使hbeag血清转换和hbvdna转阴。sokal等^[14]报道了儿童接受24个月疗程的结果，与成人临床试验结果类似。如果在治疗的第1年有hbeag的血清转换在随访期间儿童患者的病毒应答可持续，1年治疗结束后随访24个月，71%的患者持续alt正常，87%有病毒应答。jonasmm^[15]在对拉米夫定治疗慢性hbv感染患儿随访3年的研究中发现：拉米夫定治疗1年停药后，有82％的患儿仍维持hbeag血清学转换，治疗2年或以上停药的患者中，90％仍维持hbeag血清学转换，该研究评价安全性的数据显示无拉米夫定相关严重不良事件的发生，且对患儿身高、体重无影响。该研究提示，拉米夫定治疗chb患儿的良好疗效在完成治疗后至少可维持数年，长达3年的拉米夫定治疗对儿童是安全的，未发现长期治疗带来的不良反应。

此外，d’antiga^[16]对23例在围产期感染了乙肝病毒的儿童进行了联合治疗的观察，这些患者的转氨酶基本在正常水平，他们首先接受8周的拉米夫定单一治疗，剂量与上述推荐的剂量一致，即每天每公斤3mg，最高不超过每日100mg，每日使用1次，8周后，拉米夫定的剂量不变，但增加干扰素α进行联合治疗，干扰素的每次剂量为每平方米体表面积5mu，联合疗法开始的头5天，每天用干扰素1次，然后转为每隔1天1次，总共为44个周。在治疗结束时，78%患者的乙肝病毒dna转变为阴性，其中17%达到完全消除病毒，乙肝病毒表面抗原持续阴性，并产生抗表面抗原抗体，未发现突变。

四、拉米夫定应用于妊娠妇女慢性乙型肝炎时的母婴安全性

在fda分类中，拉米夫定属于妊娠、哺乳期用药中的c类药物，国外已将拉米夫定广泛应用于hiv阳性的孕妇，并被证明是安全有效的。2006年美国fda也将拉米夫定列为孕妇抗hbv治疗的一线药物。

对拉米夫定在妊娠期间应用的安全性，目前临床已有较多的研究。尽管早期研究者曾发现拉米夫定可透过妊娠妇女的胎盘，也能经乳汁分泌，新生婴儿的拉米夫定清除率仅为其他儿童的一半^[17]。但以后的大量动物实验证实，在子宫内长期暴露于不同剂量拉米夫定中，即便较高的剂量对幼鼠均无致畸作用，且神经毒性明显低于齐多夫定；只有在高剂量(500mg／kg)的情况下，可能对幼鼠出生后的行为有一定影响^[18]。全球已有多个研究表明^[18-22]，在使用拉米夫定治疗期间发生妊娠但不能或不愿停止拉米夫定治疗的患者继续妊娠后，不仅治疗母体阻断了hbv母婴传播，而且未发现胎儿畸形。这证实妊娠期应用拉米夫定阻断hbv母婴传播是安全有效的，但口服核苷(酸)类药物治疗期间妊娠的患者，若使用安全性为b类药物者可继续使用，但应注意核苷(酸)类似物在妊娠情况下的应用较为复杂，一般认为在抗病毒治疗过程中意外妊娠，首先还是建议患者终止妊娠，若安全性为b级药物可继续使用，但目前明确的b级药物只有替比夫定。在美国一次慢性乙型肝炎临床研讨会上，拉米夫定曾被建议列为妊娠b级药物，但美国等国说明书仍将其归为妊娠安全c级。对于拉米夫定在阻断hbv母婴传播和临床证明其妊娠使用的安全性，可否推荐为妊娠b级药物仍值得商榷^[23]。因此，学者仍谨慎提醒，拉米夫定的临床适应证必须严格根据说明书的内容^[24]进行筛选。

以上证明，拉米夫定对孕产妇使用，并未见有婴儿发育异常。

此外，拉米夫定对婴儿慢性乙型肝炎也有散见报道。如高素香^[25]报道文献显示，一6个月婴儿慢性乙型肝炎用拉米夫定治疗的案例，使用拉米夫定3年余，病情稳定。在更早的文献中，梁秀玲等^[26]报道，对8个月婴儿慢性乙型肝炎，在征得家长同意后应用拉米夫定治疗，病情很快得到缓解，治疗12个月后发生hbeag／抗-hbe血清转换，肿大的肝脾回缩正常。在整个治疗过程中，患儿未出现任何不良反应，亦未影响生长发育，提示拉米夫定治疗2岁以下婴儿是安全有效的。

五、拉米夫定对于儿童慢性乙型肝炎合并症的疗效及安全性

众所周知，艾滋病患者，30天以上婴儿则推荐使用拉米夫定4mg/kg，且每日2次使用^[[27]，这些均给予大剂量应用的患者，实践证明是安全的。

而乙型肝炎相关性肾炎是由乙型肝炎病毒感染，造成机体免疫功能紊乱而发生的肾小球肾炎，在临床上缺乏特效的治疗方法。以往对乙型肝炎相关性肾炎的治疗主张用激素，但激素会造成病毒的复制活跃。有报道^[28]，儿童病例多数能够自发缓解。但有关应用儿童拉米夫定治疗成功的报道仍有逐渐增多的趋势。说明拉米夫定有效抑制了乙型肝炎病毒的复制，能够减少hbeag等原位复合物和循环复合物在肾小球的沉积。如庄永泽等^[29]以拉米夫定、雷公藤多苷片等治疗7例呈肾病综合征或大量蛋白尿且血hbv-dna≥1.0×106copy／ml的儿童hbv-gn，疗程12月。结果6月时完全缓解(cr)者4例、部分缓解(pr)者3例，有效率57.14％，治疗12月时cr者6例、pr者1例，有效率100％。研究提示itaa治疗方案是治疗儿童hbv-gn安全有效的方案。再如杨炳中等^[30]对住院的60例确诊为hbv-gn患儿随机分为观察和对照组各30例。观察组以拉米夫定等服用12个月。对照组仅予雷公藤总苷治疗12个月。结果二组总有效率比较差异有统计学意义(p<0.05)。尿蛋白总有效率、尿红细胞总有效率，二组比较有统计学差异(p<0.05)；二组患者治疗前后比较，肝肾功能指标均有明显改善，但观察组更明显，且均未发现严重不良反应。说明同拉米夫定、雷公藤总苷等治疗儿童hbv-gn安全有效。又如洪建东等^[31]回顾总结医院近6年经临床、实验室检查及肾病理确诊的16例儿童hbv-gn采用拉米夫定治疗的临床资料。所有患儿均在综合治疗的基础上，采用拉米夫定，疗程0.75-2年。结果16例临床痊愈率占56.25％(9／16)，治疗时间最短3个月，最长16个月，总有效率占87.5％(14／16)。结论证实拉米夫定治疗儿童hbv-gn安全有效。

儿童慢性乙型肝炎合并自身免疫性甲状腺功能异常病例，尚未见有文献报道。

六、问题与述评

时下，对于儿童慢性乙型肝炎使用拉米夫定治疗，在国内外甚至存在着用与不用的截然相反的争议，不同的观点，导致了临床上的疑虑。但大多数学者仍给予了治疗上的肯定。

抗病毒治疗同样是儿童慢性乙型肝炎治疗的关键。和成人抗病毒治疗的目标相同，儿童chb治疗的根本目标也是清除或永久性抑制hbv，从而减弱病毒的致病性和感染性，减轻或抑制肝脏坏死性炎性反应，延缓和阻止病情进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。然而，临床中也有一些不同于成人的问题。

儿童用药剂量和疗程问题：拉米夫定治疗2-17岁患儿的推荐剂量为3mg/kg/d，最大剂量100mg／d。这个推荐剂量已被认可。报道显示：治疗后1年hbeag血清学转换率为23％，对照组为l3％。继续治疗1年，发现另有 2l％的患儿发生血清学转换。在对拉米夫定治疗慢性hbv感染患儿随访3年的研究中发现：拉米夫定治疗1年停药后，有82％的患儿仍维持hbeag血清学转换，治疗2年或以上停药的患者中，90％仍维持hbeag血清学转换，未发现长期治疗带来的不良反应^[14-15]。至于疗程，一般认为hbeag阳性chb的推荐疗程至少1年，确定hbeag血清学发生转换者应继续治疗6个月，以减少停药后复发；无hbeag血清学转换的需根据患者的临床／病毒学反应和疾病的严重程度作个体化分析后决定停药或继续治疗。对于hbeag阴性的患儿应治疗1年以上，目前还无法确定治疗的理想疗程，需根据患儿的免疫应答和肝病的严重程度来决定治疗终点。对于伴有免疫抑制的患儿优先选择拉米夫定。

目前儿童艾滋病的治疗，拉米夫定的用量远远超过慢性肝炎的治疗剂量，而前者是安全的。因此我们也有理由认为，这种剂量治疗儿童慢性乙型肝炎应该也是安全的，引用文献已有循证医学的证据^[8-12]。

耐药处理问题：儿童慢性乙型肝炎治疗，只要使用拉米夫定，依然会存在耐药问题，是不可避免的。各国专家对于拉米夫定耐药后的挽救治疗意见已渐趋一致。欧洲肝脏研究协会发表的2008年慢性乙型肝炎治疗指南明确指出，拉米夫定耐药后加用tdf联合治疗，如缺药，加用adv联合治疗。但受地域、经济及患者基础疾病等多方面因素的影响，临床医师仍需结合患者具体情况^[32]，根据药物的基础及临床研究证据为广大乙型肝炎患者选用个体化的科学合理的抗病毒治疗方案。

总之，对于儿童慢性乙型肝炎患者需要积极、谨慎、准确、个体化的抗病毒治疗，这是阻止发生儿童期及成人期失代偿肝病（包括重症肝炎、肝硬化等）和肝癌的重要手段之一^[7]。积极开展抗病毒药物在儿童慢性乙型肝炎治疗的相关研究是目前重要的课题，尤其在适应证的选择、抗病毒药物的选择、抗病毒药物的剂量、疗程、疗效、不良反应及处理等方面，更需要做深入的研究工作。目前，根据抗病毒专家委员会制定的2010年新版的《慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识》^[33]，对儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗只字未提；而最新的《慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识》^[34]，建议在严格掌握治疗适应症的同时，对于2-11岁的儿童，可在与家长进行沟通并知情同意的情况下，选用拉米夫定抗病毒治疗。相信，在不久的将来，拉米夫定必将顺应临床需求，作为治疗儿童慢性乙型肝炎的一种常规药物而得到推荐。