慢性乙型肝炎治疗中的几个热点问题

 

1 、慢性乙型肝炎病毒(HBV) 感染者是否应尽早治疗？郑州大学一附院感染科孙长宇

  对慢性HBV 感染者应尽早治疗的理由是: (1) 所有慢性HBV 感染均可能发展成肝硬化和肝癌: HBeAg 阳性和血清HBV DNA水平高( > 4log 拷贝/ ml) 与肝硬化和肝癌危险性高有关; 血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常患者中也有中度炎症、纤维化甚至肝硬化; ALT 为( 0. 5~ 1)正常值上限( ULN )患者发生肝病危险性高于ALT < 0. 5 ULN患者; HBeAg 持续阳性40 年以上患者预后差。(2) 抗病毒治疗可抑制HBV 复制, 对长期预后有利。( 3) 抗病毒治疗可改善肝脏组织学, 减少进展为肝硬化、肝衰竭和肝癌。( 4)抗病毒治疗是安全的, 可长期应用。但尽早开始抗病毒治疗存在如下问题:( 1) 从宿主分析: 宿主免疫应答可使疾病自发减轻, 还有一些患者可持续减轻; 不是所有HBV 携带者均发展成肝硬化或肝癌, 有些能自发清除H BV; 免疫耐受期患者肝病轻微,肝组织学良好, 不需要治疗, 且治疗效果差;免疫耐受期及ALT 持续正常的HBeAg 阴性携带者肝病相关死亡率低。( 2) 从现行抗病毒药物分析: 目前抗病毒治疗不能清除HBV ;长期治疗可能发生耐药, 费用很高, 潜在不良反应, 依从性差; 对免疫耐受期患者疗效差;ALT 轻度升高的HBeAg 阳性患者对核苷( 酸) 类似物和干扰素应答差。

哪些患者需要抗病毒治疗呢? 一致的意见是: 对有明显不能自行逆转的肝病患者应尽早开始抗病毒治疗: (1) 有最早期肝失代偿体征患者。(2) HBV DNA > 2 000 IU / ml 代偿期肝硬化患者( 无论ALT 是否升高) 。(3) 严重肝炎发作( 胆红素升高或持续高水平ALT ) 。(4) 围生( 产) 期感染HBV, 年龄40 岁以上,HBeAg 持续阳性患者。(5) HBeAg 阴性,HBV DNA > 2 000 IU / ml, 轻度或中度ALT升高, 特别是40 岁以上患者。对下列HBV 感染者暂时不需要治疗:(1) 对免疫耐受期年轻的慢性HBV 感染者。(2) 真正是非活动期H BV 携带者。但对此两类HBV 感染者应加强监测, 当疾病活动时,即开始抗病毒治疗。

    人感染HBV 后, 疾病进展类型不同: 有些HBV 感染者可自发清除HBV; 有些长期处于稳定状态; 有些则以不同速度进展为肝硬化、肝衰竭甚至肝癌。如能早期预测上述三类HBV 感染, 可早期开展对那些可能进展为严重肝病患者的抗病毒治疗。但目前尚无法预测。因此, 今后应加强研究如何预测疾病进展不同的HBV 感染者类型, 以便预测那些今后可能进展为严重肝病的患者, 并对他们及早进行抗病毒治疗。

2、 HBeAg 血清学转换作为治疗终点的挑战

 各国慢性乙型肝炎(乙肝) 诊疗指南均将HBeAg 血清学转换(即HBeAg 转阴, 抗-HBe 阳转)作为满意的治疗终点。欧洲肝病学会乙肝诊疗指南建议: HBeAg 血清学转换后巩固治疗6~ 12 个月, HBV DNA 持续检测不到, 可以停药。美国和亚太肝病学会乙肝诊疗指南均建议: HBeAg 血清学转换后巩固治疗6 个月, HBV DNA 持续检测不到, 可以停药。我国􀀁慢性乙型肝炎防治指南(2010年版) 建议: HBeAg 血清学转换后, 再巩固至少1年( 经过至少2次复查, 每次间隔6 个月) 仍保持不变, 且总疗程至少已达2 年者,可考虑停药, 但延长疗程可减少复发。

上述建议的主要依据是中国台湾和欧洲的研究结果。中国台湾的研究表明, ALT 持续正常的HBeAg 阴性慢性HBV 感染者的肝病相关病死率低。欧洲的研究发现, 白种人HBeAg 血清学转换后长期预后良好, 对70 例HBeAg 阳性患者平均随访25 年, 61 例(87%) HBeAg 血清学转换, 其中40 例(66%) 于HBeAg 血清学转换后持续A LT 正常, HBV DNA 检测不到, 为非活动性携带者; 21 例(34%) ALT 升高( 其中1 例HBeAg 阳转; 9 例HBV DNA 阳性; 8 例合并丙型肝炎病毒( HCV) 感染; 3 例合并非酒精性脂肪性肝病) , 随访至25 年时, 非活动性携带者累计存活率为95% 。上述研究提示,HBeAg 血清学转换后长期预后良好。但近年的研究表明, 用核苷( 酸) 类似物治疗HBeAg 阳性慢性乙肝达到HBeAg 血清学转换的患者, 停药后累计复发率较高; 40 岁以上患者复发率更高; 巩固治疗少于1年的患者, 复发率明显高于巩固治疗1 年以上的患者; 随访5 年, 累计复发率平均为44%。这些研究结果对H BeAg 血清学转换后何时停药提出挑战: (1) 干扰素和核苷( 酸) 类似物治疗HBeAg 阳性慢性乙肝达到HBeAg 血清学转换后, 各需巩固治疗多长时间才能防止复发? (2) HBeAg 阴性慢性乙肝不存在HBeAg血清学转换, 其治疗终点如何确定? 需治疗多长时间才能防止复发? 上述问题尚需进一步研究。

 3 、HBsAg 消失或HBsAg 血清学转换作为理想的治疗终点

HBsAg 清除的意义: (1) 临床意义: 最接近临床治愈的结局; 肝硬化和肝细胞癌的发生率降低。(2) 免疫学意义: 机体恢复对HBV 的免疫力。(3) 病毒学意义: HBV 复制被持续控制, 肝内cccDNA 减少。

    有研究表明, 血清HBsAg 水平较血清HBV DNA 能更好地预测持续病毒学应答（SVR) , 其与肝内cccDNA 和肝内总HBV DNA 水平呈正相关。意大利学者对核苷( 酸) 类似物治疗的慢性乙肝患者随访观察表明, 25 例慢性乙肝患者HBsAg 消失, 其中21 例巩固治疗1 年后停止核苷( 酸) 类似物治疗, 所有21例于停药后随访10个月持续保持HBsAg 阴性。美国学者报告, 23例慢性乙肝患者HBsAg消失后, 其中18 例于HBsAg 消失后停止治疗, 结果15 例(83. 3%) HBsAg持续阴性, 3 例停药后HBsAg 阳转, 其中1 例再治疗后HBsAg 消失。提示HBsAg 消失后停药, 其持续应答率较高。虽然该两项研究的例数较少, 但说明HBsAg 血清学转换后持续应答率较高。

    欧洲肝病学会乙肝诊疗指南将HBsAg 血清学转换作为理想的治疗终点, 但美国肝病学会乙肝诊疗指南建议治疗至HBsAg 消失停药。亚太肝病学会乙肝诊疗指南和我国慢性乙型肝炎防治指南( 2010 年版) 均未提出是HBsAg 消失还是HBsAg 血清学转换作为理想的治疗终点。HBsAg 消失或HBsAg血清学转换作为干扰素治疗终点的资料较多, 但能否作为核苷( 酸) 类似物治疗慢性乙肝治疗终点的资料相对较少。此外, 干扰素和核苷( 酸) 类似物治疗慢性乙肝达到HBsAg消失或HBsAg 血清学转换后, 是否需要巩固治疗, 各需巩固治疗多长时间, 也未解决，尚需进一步研究。

4、 HBsAg 定量监测的临床意义

血清HBsAg 监测与血清HBV DNA监测的临床意义不同。血清HBV DNA 下降表示病毒复制降低; 但血清HBsAg 下降不仅表示病毒复制降低, 还表示肝内cccDNA 量或cccDNA转录和mRNA翻译减少。应用聚乙二醇干扰素-2a ( PEG IFN-2a) 治疗155例HBeAg阴性慢性乙肝,发现HBsAg下降有3 种模式: 55%患者持续下降; 15%患者缓慢下降; 30%患者无下降。意大利学者报告,用PEG-IFN-2a 治疗HBeAg 阴性慢性乙肝,血清HBsAg 水平较H BV DNA 更能预测是持续应答还是复发; 用PEG IFN􀀁治疗时, 根据HBsAg 下降水平可预测HBeAg 血清学转换。INEPTU NE 研究表明, 用PEGIFN治疗至12 周时, 血清HBsAg 水平< 1 500IU/ml, 58%患者可获得HBeAg 血清学转换;治疗12 周时HBsAg 水平> 20 000 IU / ml的患者中, 无1 例达到HBeAg 血清学转换。提示HBeAg 阳性慢性乙肝患者治疗12周时,无HBsAg 下降可作为停药指标。用PEGIFN􀀁治疗HBeAg 阴性慢性乙肝, 12 周时无HBsAg 下降、HBV DNA 下降< 2log 拷贝/ ml也可作为停药标准。最近报告, 用核苷( 酸) 类似物治疗慢性乙肝时, 患者血清HBsAg下降也有3 种模式: 快速、缓慢和无下降, 快速下降者与HBsAg 消失相关。此外, 对HBV 慢性感染者随访监测HBsAg水平可鉴别是HBV 活动性感染抑或非活动性携带状态。前者需要治疗, 后者则不需要治疗, 但应加强监测, 一旦疾病活动, 即开始治疗。

应用HBsAg 监测指导PEG IFN􀀁治疗慢性乙肝的数据较多, 但用其监测核苷( 酸) 类似物治疗慢性乙肝的数据相对较少, 尚需开展更多研究, 以便积累资料, 优化抗病毒治疗策略, 减少耐药, 缩短疗程, 增加依从性, 降低治疗费用, 提高疗效, 减少肝硬化和肝癌的发生, 提高存活率, 改善患者的生活质量。