慢性乙型肝炎初治患者的抗病毒优化治疗

近十几年来，慢性乙型肝炎的抗病毒治疗研究取得了令人瞩目的进展，随着核苷(酸)类似物等药物的逐个研发和争相面市，临床获益甚多。这些药物能有效抑制病毒复制，从而控制疾病进展，显著改善预后，大大降低了与HBV感染相关的肝硬化和肝癌的发生率。但在经历了这段快速发展之后，相关研究的步伐明显减缓，很久没有听见能让人振奋的喜讯，当前正面临着抗病毒治疗发展的“瓶颈”，期待有新的突破。以往的新药临床研究基本上按单药、方案不变的原则设计，临床治疗方案也按这种研究结果推荐，尽管大多数患者能受益，但也有少数应答不佳的患者因没有可供及时和有效调整的方案导致治疗失败或中断治疗。而且，以往大多数研究注重治疗过程中是否应答，继续治疗是否维持应答，并不注重停药后是否持续应答，于是强调长期治疗。因此，目前抗病毒治疗的现状可被简单概括为“三易三难”，即“用药容易停药难，病毒控制容易免疫控制难，标准治疗容易个体化治疗难”，克服“三难”、突破“瓶颈”是当前面临的主要任务，是研究的热点，可能的解决途径之一是深入进行“优化治疗”的研究。郑州大学一附院感染科孙长宇

一、优化治疗的若干共识

  优化治疗的目的就是提高疗效，从而也能减少耐药、降低费用、提高依从性。优化治疗是抗病毒治疗的重要策略，适合目前所有抗病毒治疗的药物和方法。实际上在最初确定抗病毒治疗是慢性乙型肝炎的根本治疗方法的时候，就提出了优化治疗的理念，近年则更加系统和更加完善了。早在二十多年前就有共识，对实施干扰素治疗的患者应当选择ALT水平较高和HBV DNA水平较低的患者，实际上这就是体现了基线优化的思想。2007年，Keeffe等⋯提出核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念。其核心是强调在慢性乙型肝炎治疗过程中定期监测，根据监测结果评价药物的安全性、患者的依从性和治疗应答情况，并确定是否对原治疗方案进行调整、如何调整，达到提高长期治疗应答和预防或减少耐药发生的目的。因此，路线图概念实际上就是在规范治疗基础上实施个体化优化治疗的概念。最近更新的国际专业学会先后将疗效预测或优化治疗的概念引进指南，为指导临床起了重要作用。我国最近也明确将优化治疗的策略载入了更新版慢性乙型肝炎防治指南。关于优化治疗，目前的基本共识是所有的治疗方法都应包括基线优化和根据早期应答优化。基线优化的指标主要是越J水平和HBV DNA水平，早期应答涉及评价时间点和评价指标。早期应答的评价时间点一般认为在治疗24周，有的药物可能提前或推迟；早期应答的评价指标主要是HBV DNA，干扰素则以HBeAg／HBsAg水平变化作为评价指标更佳。一般来说，在基线优化的基础上选择患者实施抗病毒治疗，再根据早期应答确定进一步优化措施，完全应答者继续原方案治疗，应答不佳者则调整治疗方案，包括联合用药或改变为其他治疗策略。迄今，对应答不佳者的优化治疗研究较多，形成一些共识，如拉米夫定或替比夫定早期治疗应答不佳者建议联合阿德福韦酯治疗；再如干扰素治疗早期应答不佳者改变为或联合核苷(酸)类似物治疗等。

  定期监测对于实施优化治疗非常重要，目前的共识是治疗早期至少每3个月监测1次，干扰素治疗患者的监测间隔时间应更短些，根据早期应答情况决定优化治疗措施。优化治疗措施确定后仍要继续监测，对于改变治疗措施的患者仍应至少每3个月监测1次，直至取得完全病毒学应答。对于较长时间维持完全病毒学应答的核苷(酸)类似物治疗患者可适当延长监测间隔时间，如每6个月监测1次，但定期监测应贯彻于整个优化治疗过程之中。

 二、优化治疗的研究现

  规范治疗是优化治疗的基础，规范治疗方案的研究相对简便和易行，目前的慢性乙型肝炎的规范治疗仍然是单一药物治疗1年或更长时间。由于不同患者的感染途径、性别、年龄、遗传背景、病程长短、肝脏病变程度、对治疗药物的敏感性、药物不良反应耐受力、感染病毒基因型等诸多不同因素，按单一规范方案治疗后不一定出现相同的应答和相同的起始应答时间；同一患者接受不同药物或不同治疗方案的治疗后应答也不会完全一致。因此，在规范治疗的过程中根据患者的具体情况实施个体化治疗对于取得更好疗效非常重要，也很有必要。由于个体化或优化治疗的研究设计和实施的难度较大，影响因素较多，迄今国内外研究均较少。

  当前的优化治疗研究主要集中在对于早期应答不佳患者的前瞻性优化治疗研究。已有多项研究证实，核苷类似物耐药患者改用无交叉耐药的药物联合治疗，可提高病毒学应答率并减少耐药发生率。更进一步的研究还证实，在患者治疗过程中出现病毒学突破时，即使还未发生耐药就进行干预治疗则效果更好，病毒学应答率更高。正是基于这种提前干预的理念，目前前瞻性优化治疗研究中设计的转折点是24周，对于应答不佳患者实施联合治疗。这些研究已经纳入国家“十一五”重大传染病专项研究。正在全国范围内进行的多中心随机对照的优化治疗慢性乙型肝炎研究所涉及的药物包括拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦等，24周治疗仍应答不佳者联合阿德福韦酯，并与对照组进行比较。另有一项研究是关于聚乙二醇干扰素治疗患者的优化治疗，即根据治疗，24周时HBsAg水平变化确定的应答情况来决定后续治疗，应答不佳者改为联合阿德福韦酯治疗。这些研究正在顺利进行中，我们期待研究结果，相信这些研究会给优化治疗提供循证医学证据，并推广用于临床。 

  此外，国内还有一些局部范围内进行的优化治疗研究，如基线优化治疗研究，采用拉米夫定和阿德福韦酯起始联合与恩替卡韦单药治疗的对照研究等。但由于这些研究不是多中心、例数不够多等，需要进一步深入研究。

三、优化治疗的研究前景

  优化治疗是当前慢性乙型肝炎抗病毒治疗研究的热点，尽管已经起步，仍有许多工作要做，任重道远。目前主要的优化治疗方式是对早期应答不佳者实施联合治疗，未来可能涉及的领域应该会更多或更广。如某二种药物的起始联合是否比单一药物治疗更优或者比某一药物的优化联合(即应答不佳时再联合治疗)更优?阿德福韦酯初始治疗应答不佳是联合拉米夫定更优还是改用强效抗病毒药物更优?基线病毒载量不同的初治患者选用哪种治疗药物或方法更优等。临床实践已经证实，应答不佳者联合治疗后的完全病毒学应答率并不高，对于末获得病毒学应答者如何进一步优化治疗，或者对已经取得完全病毒学应答的患者如何进一步优化以提高血清学应答率?联合优化治疗者获得血清学应答并达到停药标准后如何停药、是先后逐个停药还是同时停药?目前优化治疗主要观察的应答指标是HBV DNA，将来的研究，特别是进行干扰素优化治疗研究时要更多同时考虑用HBeAg或HBsAg的变化评价应答，并指导优化治疗。目前的研究主要从疗效着眼，这无疑是正确的，但未来还要同时考虑患者的经济条件和费用成本。

  研究优化治疗的目的最终是应用于临床，临床使用的病毒血清学检测方法是能否应用优化治疗方案的重要因素。目前优化治疗研究中，早期应答的评估方法是采用国际公认的敏感性更高的方法，包括HBV DNA、HBsAg和HBeAg的定量检测。由于这些检测方法费用较高，国内大部分医院仍不能普遍展开，限制了将来优化治疗在临床广泛应用。加快高敏感性和高精确性检测试剂的研制和开发是当务之急，同时适当引进也是权宜之策。因此，加快优化治疗的研究的同时，还要进一步提高对检测方法重要性的认识。目前国内多个城市开展的商业运行模式，即外送标本至商业性生物技术公司统一检测，临床根据检测结果确定优化治疗方案。这在目前对于不能引进国际公认检测方法的医院也不失为一种有益的补充形式。

  总之，加快优化治疗研究步伐非常重要，将成熟的优化治疗方案推广至临床应用更重要，而临床应用的前提则是要努力为临床创造能使用优化治疗方案包括检测方法在内的各项条件。