重症患者耐药鲍曼不动杆菌感染的困境与出路

     严重感染和感染性休克的病死率高达30％～70％，是icu中导致重症患者死亡的主要原因。近年来随着广谱抗生素的广泛应用，使多药耐药(mdr)阴性菌所致的严重感染明显增加，成为威胁重症患者的主要杀手。其中，鲍曼不动杆菌具有强大的获得性和克隆传播的能力，多重耐药、全耐药鲍曼不动杆菌呈世界性流行，甚至是爆发性流行，并且伴随着其耐药性的不断增强。因其表现出高度的耐药性，我们可能面临着无药可治的局面，故本篇就其流行病学情况及其耐药发展趋势、耐药的机制及目前的治疗选择、对多重耐药鲍曼不动杆菌暴发的防控等问题介绍耐药鲍曼不动杆菌感染的面临的困境，探讨其可能的出路。北京天坛医院呼吸内科郭伟
    首先，我们复习一下鲍曼不动杆菌的生物学特性。鲍曼不动杆菌为革兰阴性球杆菌，短杆状，革兰氏染色不易脱色，常成对排列。有荚膜、有菌毛，无芽孢、无鞭毛，无动力，严格需氧、 非乳糖发酵、 氧化酶阴性、 过氧化氢酶阳性，无鞭毛无孢子。属于假单胞菌目的莫拉菌科。鲍曼不动杆菌广泛分布于土壤、 水等自然环境中，适合生活在15~40℃之间，最适合的温度为33-35℃，喜欢温暖潮湿的环境，但也可以存活在干燥、 无生命的环境中，存活时间长达28d。鲍曼不动杆菌可通过多种途径传播。鲍曼不动杆菌是人体的正常菌群，健康人皮肤常有低密度、 短暂性菌落，喉、 鼻、 气管和肠道等部位菌落少见。鲍曼不动杆菌菌落能吸附在人体上皮细胞和黏膜上，与塑料和金属表面接触后形成生物膜，从而引起导管有关的感染，医院环境中也存在鲍曼不动杆菌的污染，如床上用品、 座椅、 床架、 桌子、 各种用水用气管道，手接触的部分如门把、 计算机键盘，都可能有菌落形成。近年来，不动杆菌属在临床样本中的分离率逐年提高，其中鲍曼不动杆菌占80％~90％。鲍曼不动杆菌是最常见的条件致病菌, 它广泛分布于医院环境中，鲍曼不动杆菌感染通常出现在住院病人，特别是icu患者，可引起呼吸机相关肺炎、尿路感染、败血症、创口感染及中枢神经系统感染等。

第二、mdrab感染形势严峻。

首先介绍几个基本概念：多重耐药鲍曼不动杆菌（mdrab）是指对下列五类抗菌药物中至少三类抗菌药物耐药的菌株，包括：抗假单胞菌头孢菌素、抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素、含有β内酰胺酶抑制剂的复合制剂（包括）（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林舒巴坦）、氟喹诺酮类抗菌药物、氨基糖甙类抗菌素。广泛耐药鲍曼不动杆菌（xdrab）是指仅对1~2种潜在有抗不动杆菌活性的药物（主要指替加环素和/或多粘菌素）敏感的菌株。全耐药鲍曼不动杆菌（pdrab）则指对目前所有能获得的潜在有抗不动杆菌活性的抗菌药物（包括替加环素和/或多粘菌素）均耐药的菌株。

世界各地年相继报道了多重耐药鲍曼不动杆菌的流行：欧洲、北美、阿根廷、巴西、中国大陆、中国台湾、中国香港、日本、韩国，甚至偏远的西太平洋大西地岛等。这些多重耐药鲍曼不动杆菌常可引起整个城市、整个国家的流行，甚至在欧洲不同国家问广泛传播。从西班牙到挪威，出现了令人担忧的多重耐约鲍曼不动杆菌“入侵”现织。伊拉克美军鲍曼不动杆菌肺炎沿幼发拉底河、底格里斯河分布最近。伊拉克美军带回的鲍曼不动杆菌在美国流行。造成严重的公共卫生问题。在英国的不同城市间也发现3个克隆的广泛流行。同时，鲍曼不动杆菌导致医院获得性感染的比例也在逐年增高。美国国家医院感染监测网(nnis) 1986～2003年的数据显示, 鲍曼不动杆菌导致的医院获得性肺炎( hap) 比例由 1986 年的 4%上升至 2003 年的 7%。而我国chinet细菌耐药性监测网数据显示，鲍曼不动杆菌的临床分离率已经从2005年的12%上升至2010年的16.1%，仅次于大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌。

目前研究认为获得mdr-ab感染的危险因素主要与患者病情严重程度、治疗干预强度、免疫力、基础心肺功能、接受多种侵袭性操作、机械通气、广谱抗生素使用等有关，这些决定了它在院内的分布以icu、血液、移植、烧伤等病房多见。一般情况下，icu重症患者都具备mdr细菌感染的危险因素，但并非所有icu重症患者的感染都是mdr细菌引起，广谱抗生素的过度使用，必然导致细菌的耐药率迸一步升高。mdrab临床意义：有研究对mdr革兰氏阴性菌的可归因病死率(attributable mortality)进行分析，显示mdr鲍曼不动杆菌导致icu重症患者的病死率增加10％～43%；mdrab感染的病死率高于敏感菌或者未感染的病人, 且其住院时间和住icu时间明显延长。

1.不动杆菌混合感染发生率高。国外对一项回顾性调查研究75例鲍曼不动杆菌感染外科患者的亚群分析显示，鲍曼不动杆菌混合感染发生率高达57%，常与葡萄球菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌等混合感染。2.鲍曼不动杆菌的耐药率逐年增高。2009及2010年14家医院4796株不动杆菌属(鲍曼不动86.8%)菌的耐药率头孢哌酮/舒巴坦的耐药率略上升（23.6% vs 30.7%），对其他药物耐药率高（≥50%），两种碳青霉烯类的耐药率均50%以上。而回顾2005-2010年鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药率变化，我们发现鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药率也是在逐年上升，亚胺培南的耐药率从2005年的34.9%至2010年的57.1%，美罗培南则从2005年的43.2%至2010年的58.3%。目前我国鲍曼不动杆菌的耐药状况：头孢哌酮/舒巴坦耐药率最低为30.7%，米诺环素次之,为31.2%，其他包括碳青霉烯类抗菌药物的耐药率均在50%以上。

目前认为鲍曼不动杆菌的耐药机制主要有：1.产生抗菌药物灭活酶：β-内酰胺酶：最主要是d组的oxa-23酶，部分菌株还携带超广谱β-内酰胺酶（esbls）、头孢菌素酶（ampc）和b类的金属β-内酰胺酶；氨基糖甙类修饰酶：由于各种修饰酶的底物不同，可导致一种和几种氨基糖甙类抗生素耐药。2.药物作用靶位改变：拓扑异构酶gyra、parc基因突变导致的喹诺酮类抗菌药物耐药；arma等16srrna甲基化酶导致几乎所有氨基糖甙类抗生素耐药。3.药物到达作用靶位量的减少：包括外膜孔蛋白通透性的下降及外排泵的过度表达。鲍曼不动杆菌基因组显示，其富含外排泵基因，外排泵高表达在鲍曼不动杆菌多重耐药中发挥重要作用。

该菌耐药的变迁，已把我们真正推向无药可治的地步。 

第三、mdrab的治疗对策。

正确评估和防治鲍曼不动杆菌导致的感染具有重要意义。首先必须评估重症患者是否存在mdr的危险因素，同时应积极进行mdr细菌的监测和筛查；其次，需努力鉴别细菌感染与定植；最后，实施早期经验性治疗的同时，需要疗效评估和微生物学检测，尽早转为目标性治疗，实现降阶梯治疗，从而避免盲目地执行指南而过度使用广谱抗菌药物。

1 积极细菌筛查，明确mdr细菌的流行情况icu患者常存在mdr细菌感染的危险因素，为mdr感染的高危人群。对于icu严重感染患者，无论是否存在mdr高危因素，均需尽早进行细菌筛查，以指导后期防治。

2努力鉴别感染和定植 对于早期筛查出mdr细菌的患者，鉴别感染和定植非常困难。多数icu患者存在mdr感染的危险因素，如近期住院、应用抗生素治疗或长期居住于护理机构等，此时应用微生物学结果联合感染相关生物标记物，有可能帮助鉴别感染和定植。

3早期经验性治疗 对于确诊为重症感染的患者，早期广谱的抗菌药物治疗能够明显降低病死率。经验性治疗是根据患者来源、感染部位、以往抗菌药物治疗情况及当地细菌的流行病学而选择抗菌药物进行治疗。确诊为严重感染或感染性休克的icu患者，应立即留取标本，并在l h内给予抗菌药物治疗，且抗菌药物应尽量覆盖可能的致病菌。若早期经验性抗菌药物选择不恰当，不能覆盖致病菌，则重症感染的病死率会明显升高。

4尽快目标性抗菌治疗 应用抗菌药物2~3 d后，需根据微生物培养结果和临床反应评估疗效，尽快转为目标性抗菌治疗。培养和耐药性试验是抗菌药物目标性应用的基础，而标本的正确及时反复送检是获得正确细菌培养和药敏结果的前提。icu患者病情危重，严重感染早期微生物学培养结果常为阴性或为多药耐药细菌，根据药敏结果选择敏感有效的抗菌药物十分困难。

5 mdr鲍曼不动杆菌治疗药物的选择 

一、根据药敏实验结果选用抗菌药物：鲍曼不动杆菌对多数抗菌药物耐药率达50%以上，经验选用抗菌药物困难，故应尽量根据药敏结果选用敏感药物。

二、 联合用药，特别是对于xdrab和pdrab感染常需联合用药；

三、通常需较大剂量

四、疗程需较长

五、根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，并根据pk/pd理论指定合适的给药方案

六、肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应根据血清肌酐清除率及肝功能情况作适当的调整

七、混合感染比例高，常需结合临床覆盖其他感染菌

八、常需结合临床给予支持治疗和良好的护理。

     第四、mdrab的防控对策

1.定期培训医院各类工作人员，提高医务人员预防和控制医院感染的意识，在进行诊疗护理工作时保持警惕预防发生接触感染，实施适当的预防措施接触感染或定植患者。接触病人后严格执行手卫生规范，医务人员遵守手卫生规范是控制鲍曼传播至关重要的措施。研究显示只有医务人员在接触病人后洗手，随处配备速干手消毒剂可以增加手卫生的依从性。常规对医务人员进行细菌培养，并定期对预防措施的落实进行检查。

2.有效地进行环境清洁，特别要注意消毒剂的使用，低浓度酒精溶液可诱发鲍曼不动杆菌变异，导致细菌存活力增加和致病力增强，同时消毒剂应作用足够的时间以达到杀菌效果。隔离感染或定植病人，专人医护感染病人，单独使用医疗设备，有助于鲍曼疫情的控制。在紧急情况下可以采取关闭医疗单元进行严格消毒

3.严格消毒可能受污染的医疗设备，特别要注意机械通气设备的消毒，使用密闭式吸痰系统可以预防鲍曼不动杆菌污染环境。

4.有效的抗菌药物治疗是防止暴发进一步蔓延的重要措施。