重组人生长激素在儿科临床的应用

生长激素（GH）是由垂体前叶生长激素细胞产生的一种蛋白激素，循环中的生长激素可以单体、二聚体或聚合体的形式存在。80%为22KD单体，含有191氨基酸，20%为20KD单体，含有176氨基酸。GH对正常的生长是必须的，除有增加身高的作用外，对心脏、肾脏、骨骼的功能，人体糖、脂肪及蛋白质三大代谢均有极大的影响。

 武汉市妇女儿童医疗保健中心内分泌科陈寿康

1958年临床开始应用从人垂体中提取的GH治疗生长激素缺乏(GHD)的病人，虽然疗效显著，但不易获得，产量很少，不能满足病人治疗的需要。直到1985年利用基因重组技术制成的人生长激素，可大量生产，并较好的应用于临床。

 

重组人生长激素(rhGH)已广泛应用于治疗垂体GHD，取得较好的疗效和经验。随着对身材矮小病因不断的研究，将rhGH应用的范围已扩展到治疗非GHD的身材矮小，如先天性卵巢发育不全(特纳综合症，Turner syndrome)、小于胎龄儿、Prader-Willi慢性肾衰竭及性早熟的辅助治疗等。

       

2003年6月10日美国药品监督管理局 （FDA）正式批准将rhGH用于治疗特发性矮小症（idiopathic short stature,ISS）。ISS病因尚未明确，可能由于多种潜在因素共同作用所致。

 

可能存在GH分泌不足或分泌紊乱，GH活性差；也可能存在GH受体异常或突变；存在类胰岛素样生长因子-1（IGF-1）相对缺乏等，是一种多基因病。随着生化和基因检测技术水平的提高，今后可能逐渐找到ISS的病因。

 

关于ISS的发病率，文献报道极少，台湾曾对学校学生进行调查，发现病理性矮小原因中，ISS占7.9%；GHD7.9%；性早熟3.2%；骨发育障碍2.3%；宫内发育迟缓1.4%；先天性卵巢发育不全1.4%；染色体异常0.8%；其他1.4%。

 

根据文献报道对ISS的诊断标准可归纳如下:1.身高低于正常均值2.25s；2.出生身高、体质量正常，身材比例正常；3.生长速率接近正常或稍慢；4.骨龄正常； 5.青春期发育为TannerⅠ和Ⅱ期；6.两种药物GH激发试验结果GH峰值＞10ng/ml；7.排除其他原因所导致的身材矮小(慢性系统性疾病，骨骼、内分泌系统疾病，染色体疾病等）。

 

治疗目的是改善病人最终的身高和由于身材矮小所造成的心理压力，改善和提高生活质量。目前比较公认的是用rhGH治疗，对最终身高的改善与剂量有一定关系。FDA在美国进行多中心、双盲、随机设对照组对38例ISS进行治疗，年龄女9～15岁，男10～16岁，治疗前身高s-2.8，rhGH剂量为0.22mg/(kg.周)，1周分3次皮下注射，平均治疗时间为4.4年，结束治疗时间平均年龄是18.8岁。治疗后身高s-1.8。对照组33例，治疗后s-2.3，两组比较有显著差异。结果治疗组最终身高与基线预测身高比较，提高（0.51±0.2）s，即3.7cm，最终身高增长范围为2.8～5.0cm。未见骨成熟加速和青春期提前的现象。在欧洲用同样的方法不同剂量治疗ISS，平均治疗时间2年，观察身高增长的程度。第1组（78例）rhGH为0.24mg/(kg.周)，身高增长5.4cm，提高身高1.6s；第2组（78例）开始治疗剂量0.24mg/(kg.周)，1年后剂量增加为0.37mg/(kg.周)，身高增长6.7cm；第3组（83例）开始剂量0.37mg/(kg.周)，最后身高增长7.2cm，提高1.9s。治疗期间骨龄无超速增长。结果表明其身高增长速率与剂量相关，剂量为0.37mg/(kg.周)，较剂量0.24mg/(kg.周)疗效好，故推荐最佳剂量为0.37mg/(kg.周)（0.4mg相当1.2U），疗程至少6个月，最好2年。当生长速率＜2cm/年时停止治疗，进行最终身高的评估。在他们的研究中仅报告关节炎和股骨头滑脱各1例与药物相关的不良反应，未发现其他不良反应。Kamp对35例ISS，采取随机方法，分为治疗组17例，对照组18例，总疗程5年，第1年rhGH剂量1.5IU/(m2.d)和3.0IU/(m2.d),如疗效减退，增加剂量为6.0IU/(m2.d),至少用2年，当青春期出现时停药。一般疗程3～4年，结果表明，平均身高s明显改善，疗程2年者，从s-2.6到s-1.3，对照组无变化。

 

rhGH最常见的不良反应使对垂体-甲状腺轴功能的影响，大约30%有亚临床甲状腺功能减低甲低表现，血清T4降低，不伴TSH浓度的改变，需及时补充甲状腺激素。大约5%～30%可产生rhGH抗体，个别可出现特发性颅内高压，临床有头痛，很可能由于rhGH迅速纠正GHD造成脑脊液转移所致。少数患者肝功能异常，停药后可恢复。其次为注射局部红肿，一般2～3d可消退，长则1～2个月。国外报告ISS患儿rhGH治疗5年，严密检测血甲状腺激素、血脂、空腹及餐后2h血糖，均保持正常水平，空腹和餐后胰岛素水平由正常低限升高到正常水平，指出用rhGH治疗ISS疗程5年没发现与临床有关的代谢指标的异常改变。国内已有较多文献报告关于应用国产rhGH治疗GHD症的疗效观察，其中3家医院的63例IGHD用rhGH进行治疗，剂量0.1IU/kg,疗程为6个月，身高增长（7.0±1.6）cm，生长速率增加为（14.0±3.2）cm/年【治疗前（2.9±0.9）cm/年】。北京协和医院内分泌科对骨龄13～17岁的特发性GHD矮小用rhGH治疗，剂量0.1IU/(kg.d)，疗程6个月，结果显示rhGH对骨龄13～17岁的IGHD身高的增长仍有促进作用。

 

北京儿童医院近3年也应用国产rhGH治疗GHD症、先天性卵巢综合症及性早熟所致身材矮小患者共200余例，取得较好疗效。最近对ISS进行治疗,观察5例，年龄8.5～10.2岁，身高低于2s(平均-2.6s)，骨龄比实际年龄低75%，青春发育Tanner分期为Ⅰ期，GH激发试验GH峰值＞10ng/ml，rhGH剂量为0.15IU/(kg.d)，观察6个月后，提高身高s为1.3(平均为-1.3)。治疗过程未发现不良反应。