肝癌5

八、原发性肝癌的生物治疗与分子靶向治疗

国内外已广泛开展PLC的生物治疗，涉及免疫治疗（细胞因子、过继性细胞免疫、单克隆抗体、肿瘤疫苗）、基因治疗、内分泌治疗、干细胞治疗等多个方面。目前，大多数生物治疗方法或技术尚处于研发和临床试验阶段，小部分已应用于临床。一些单中心的小规模临床试验结果提示生物治疗可提高患者的生活质量、减少术后复发率。乙型肝炎相关性HCC患者根治性切除术后长期应用INFα辅助治疗，可以有效地延缓和降低复发率，并具有抗病毒疗效。一般认为，适当应用胸腺肽α1和IL2可以增强免疫功能、辅助抗病毒和抗肿瘤作用，有助于降低术后复发和改善生活质量。国内学者多数报告，细胞因子与其他抗肿瘤治疗联合应用。目前用于肝癌过继性细胞免疫治疗的免疫活性细胞主要是细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)和特异杀伤性T淋巴细胞(CTL)。CIK细胞治疗对于清除残癌、降低抗肿瘤毒副反应、改善生活质量有较好疗效。放射免疫靶向治疗具有一定疗效。我国SFDA已批准131I-美妥昔单抗注射液用于肝癌治疗，需扩大病例，进一步观察，获得更确切的证据，尚不推荐作为常规治疗。肝癌疫苗和基因治疗正在进行临床试验中，其中树突状细胞(DC)疫苗受到较多关注。生物化疗等综合治疗模式显示出良好的效果和耐受性，但缺乏大规模、多中心协作研究的证据。由于生物治疗开展随机对照的大规模临床试验研究难度大，循证医学证据还不充分，不推荐作为常规治疗，但可作为辅助治疗或不能手术情况下的治疗选择。 北京大学肿瘤医院肿瘤放疗科徐刚

已知PLC的发病机制十分复杂，其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关，其中存在着多个关键性环节，正是进行分子靶向治疗的理论基础和重要的潜在靶点。近年来，分子靶向药物治疗肝癌已成为新的研究热点, 受到高度的关注。主要包括:①抗EGFR药物，如埃罗替尼（Erlotinib）和西妥昔单抗(Cetuximab)；②抗血管生成药物，如贝伐单抗（Bevacizumab）和Brivanib等；③信号传导通路抑制剂，如mTOR抑制剂依维莫司（Everolimus，RAD001)；④多靶点抑制剂，如索拉非尼（Sorafenib）和舒尼替尼（Sunitinib）等。

索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板源性生长因子受体(PDGFR)阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用。多项随机、双盲、平行对照的国际多中心III期临床研究表明，索拉非尼能够延缓HCC的进展，明显延长晚期患者生存期。因此，索拉非尼已相继获得欧洲EMEA、美国FDA和我国SFDA的批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC；2008版NCCN指南也已经将索拉非尼列为晚期HCC患者的一线治疗药物。至于索拉非尼与其他治疗方法（手术、介入、化疗药物和放疗等）联合应用能否使患者更多地获益，正在进一步临床研究。舒尼替尼也已经开展III期临床研究，有望成为下一个肝癌靶向治疗药物；而其他分子靶向药物及其生物化疗方案的临床试验也在进行。

总之，生物治疗，特别是分子靶向治疗在控制HCC的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面可能具有独特的优势；循证医学高级别证据已充分证明索拉非尼可以延长晚期HCC患者的生存期，而联合其他治疗药物或方法有可能取得更好的效果。


九、原发性肝癌的中医药治疗

在机体多种恶性肿瘤中，PLC是我国传统医药治疗中最常见到效果的肿瘤之一。中医以整体观念根据患者的全身特点辨证论治，可以适用于各型各期肝癌。曾经有学者收集全国100多种治疗肝癌的单方和验方，发现确实有中药治疗后肿瘤好转甚至消失的，但是多为个案报告，方法流派过多，很难统一。中医中药治疗应注意整体的攻补兼顾,根据肝癌患者的不同情况，采用不同的治则。一般来说，中医药治疗肝癌的优势在于有利于稳定病情，毒副作用轻微、症状改善较明显，使病情发展减慢，少数病人肿瘤缩小或带瘤较长期生存，患者易于接受和费用比较低廉。目前认为中医药可以作为PLC的辅助治疗，有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状，提高生存质量，并且有可能延长生存。

我国SFDA已经批准并在国家基本药物目录中纳入了一批现代中药制剂用于治疗肝癌，但存在的问题是早年的研究规范性较差、可重复性不佳和缺乏高级别的循证医学证据。目前正在进行中药制剂治疗肝癌的大规模多中心随机对照研究，值得期待。


十、原发性肝癌的系统化疗

早在20世纪50年代起，系统性化疗就用于治疗PLC。多数传统的化疗药物，包括阿霉素（ADM）、5-氟脲嘧啶(5-Fu)、顺铂（PDD）和丝裂霉素（MMC）等，都曾经试用来治疗肝癌，但单药有效率都比较低(一般<10%)，可重复性差，毒副反应明显，且没有改善生存时间，因此多年来停滞不前，迄今尚无标准的化疗药物或方案。近年来，新一代的细胞毒性药物（如奥沙利铂、卡培他滨、吉西他滨及伊立替康等）相继问世，使得胃肠癌的化疗有了长足的进步，预后显著改善，也推动了对于肝癌系统性化疗的研究。

目前认为，对于没有禁忌症的PLC晚期患者，系统化疗优于一般性支持治疗（Best support care, BSC），仍不失为一种可以选择的治疗方法，其主要适应症：（1）合并有肝外转移的晚期患者；（2）虽为局部病变，但不适合手术治疗和肝动脉介入栓塞化疗者；（3）合并门静脉主干癌栓者。上述新一代的细胞毒性药物的临床研究和探索应用，使PLC不适合系统化疗的传统观念正在受到挑战和质疑。一些小样本研究和临床观察提示客观有效率有所提高，可以控制病情发展，减轻症状，可能延长生存，受到重视，但是迫切需要大宗病例随机对照、多中心临床研究的结果来进一步明确，如奥沙利铂为主的联合化疗治疗PLC的国际Ⅲ期临床研究正在进行。由于我国PLC常见高发，大多数患者具有乙肝和肝硬化背景，起病隐袭、进展迅速，确诊时往往已达晚期，不能手术切除或TACE治疗的患者较多，生存期较短和预后极差，有必要去积极探寻高效低毒的新的系统化疗及其与分子靶向药物合理的联合应用。


十 一、结 语

综上所述，PLC是我国的高发肿瘤，治疗难点在于：①大多数患者具有乙肝和肝硬化背景，常合并肝功能障碍；②发病年龄相对较低，进展迅速，容易发生肝内播散和远处转移；③仅部分患者可接受手术治疗，根治性切除率较低；④手术后复发率高。一般认为，影响疗效的重要因素包括肿瘤的大小和数目、肿瘤累及的部位和范围、门静脉癌栓与远处转移、肝功能代偿程度及全身状况。因此，必须重视PLC的早期发现和早期诊断，强调实施规范化综合治疗。首先必须遵循循证医学的基本原则；其次应该广泛深入地开展多学科交流，为PLC患者制定最佳的个体化治疗方案，避免不恰当或者过度治疗；第三，应该把肿瘤生物学基础研究与临床实践经验相结合。此外，专科医疗准入制度的健全和专业医师培训对于PLC的规范化诊断治疗也是非常重要和必须的。由于时间限制，有关研讨会对于肝癌诊断治疗的某些方面未能深入讨论交流，如肝癌局部消融治疗的其他方法、病毒性肝炎相关肝癌患者的抗病毒及其并发症治疗、切除术后辅助治疗等，以及综合应用多种治疗方法针对性的个体化治疗，均有待今后进一步探讨。

在对PLC诊疗的实践经验和临床研究进行认真讨论后, 本共识由若干专家执笔写作，虽经反复修改，仍难免局限性，因此，需要不断补充，动态完善。更有必要在上述多学科专家共识的基础上，积极借鉴国际指南和国内外的最新进展，主要依据循证医学的原则制定出符合我国国情的PLC临床指南，那样必将有力地推动PLC规范化诊疗和研究和提高水平，为我国人民和全人类的卫生健康事业作出积极贡献。