肺癌

根治性放疗证据 ?Ⅰ期NSCLC

        对于无法耐受手术的早期非小细胞肺癌（NSCLC），放疗是标准治疗。

        立体定向放疗（SBRT）已被广泛接受作为外周型Ⅰ期NSCLC 的首选治疗。RTOG 0236研究显示，SBRT的3年局部控制率（局控率）高达98%，中位生存期为48.1个月。北京大学肿瘤医院肿瘤放疗科徐刚

       目前接受SBRT的早期NSCLC主要限于无法耐受手术者，如曾接受过胸部手术、既往接受过胸部放疗、有严重心肺疾病或肺功能重度不全等内科合并症者等。

       目前放疗在可手术NSCLC中的价值仍不明确。

       美国一项回顾性研究显示，在SBRT组患者年龄显著高于手术组前提下，其局控率优于手术组，但总生存（OS）期略短于手术组。日本一项荟萃分析显示，SBRT的5年局控率和生存率与手术相似。荷兰一项大样本前瞻性研究二次分析显示，SBRT后30天死亡率为0，而历史报告的肺叶切除术为2.6%。

       目前尚无Ⅲ期随机对照研究比较经典手术切除与SBRT在可手术NSCLC中的疗效。RTOG 0618Ⅱ期研究有望提供证据，另一项中美联合进行的多中心随机对照研究也即将开展。

       SBRT在Ⅰ期NSCLC中的应用是安全的，相关毒性也可接受。

       SBRT后失败模式大体相似，多发生于治疗结束后3年内。其中，只有1/3为局部区域治疗失败，这也从另一个角度证实作为局部治疗手段的SBRT能够获得非常可观的疗效，是值得推广的治疗方式。多数研究显示SBRT治疗相关毒性低于10%，早期急性毒性反应主要包括乏力、皮肤反应、胸痛、放射性食管炎及放射性肺炎，远期毒性反应包括肺损伤、胸痛、肋骨骨折等。

       适合中心型NSCLC的分割模式、耐受剂量仍待确定。

       中心型NSCLC（距离支气管树2 cm内）多被排除在SBRT研究人群外，主要顾虑是高生物等效剂量（BED）放疗可能对临近气管、食管及大血管等重要结构造成不可逆的损伤。正在进行中的Ⅰ/Ⅱ期RTOG 0813研究从较温和的剂量分割模式（50 Gy/5 f）开始爬坡，旨在研究尚待明确的适合中心型NSCLC的分割模式及最大耐受剂量。

       根治性及辅助放疗证据 ?Ⅱ期NSCLC

       对于Ⅱ期NSCLC，首选治疗手段为手术，而对于不可手术切除者，首选治疗为根治性放疗。

       这期患者的放疗以常规分割为主，剂量应≥60 Gy，可考虑根据肿瘤周围正常组织受量进行剂量递增以达到更好的局部控制。关于同步化疗的应用尚无明确定论。

       肺上沟瘤是一类发生率较低的特殊类型肿瘤，往往伴临近结构如臂丛、脊柱、纵隔、胸膜或肋骨的直接受侵，分期通常为T3～T4。目前尚缺乏随机对照研究数据。同步放化疗联合手术被认为是可切除肺上沟瘤的首选治疗。术前放疗通常采用45 Gy、常规分割方式，根治性（R0）切除率为76%～97%，5年生存率为44%～59%。对于不可手术的患者，仍考虑同步放化疗为标准治疗，根治性放疗剂量为常规分割60～74 Gy， 5年生存率约为15%～23%。

       在美国癌症联合委员会（AJCC）第7版分期中，同一肺叶内多发肿瘤结节不伴淋巴结转移的病变（T3N0M0）也被划为ⅡB期。该期病变首选手术切除，主要为肺叶切除，R0切除后给予辅助化疗，非R0切除后需行术后放化疗以改善局部控制。

       根治性放疗证据 ? 局部晚期（ⅢA～ⅢB期）NSCLC

       对于一般状况可耐受的不可手术局部晚期NSCLC，同步放化疗为首选标准治疗；同步优于序贯；顺铂为主同步化疗方案优于卡铂。

       1999年日本Ⅲ期研究显示，对于不可手术的局部晚期患者，同步放化疗组5年生存率优于序贯组（15.8%对8.9%，P=0.04）。RTOG9410、BRO-CAT等研究结果也证实，同步放化疗的局控率及生存率优于序贯放化疗。

       有证据表明顺铂为主同步化疗方案优于卡铂。我院Ⅱ期随机研究结果表明，PE方案（顺铂+依托泊苷）较PC（紫杉醇+卡铂）有较高的3年生存率，同时PE方案也能降低血液学毒性之外副作用，特别是3～4度放射性肺炎的发生率。新发表的一项荟萃分析进一步验证，与PE相比，PC显著增加≥2度放射性肺炎的发生率；同时还说明，所谓的放射性肺炎，除了与放疗剂量、照射体积等放疗参数有关外，还与化疗与否及方案选择密不可分。

       对可手术ⅢA期（N2）患者，放化疗后是否加用手术尚存争议。

       SWOG8805研究显示，对于纵隔淋巴结转移者，同步放化疗+手术与局部晚期NSCLC同步放化疗的结果接近。

       INT0139多中心Ⅲ期研究采用同步放化疗后手术+化疗或放疗+化疗，结果手术组无进展生存（PFS）优于非手术组，但手术组治疗相关死亡率更高。

       EORTC08941Ⅲ期研究显示，诱导化疗后手术与序贯化放疗组无论5年生存率、中位生存期还是PFS期都无显著差异。由于序贯化放疗组毒性反应和治疗相关死亡较少，作者推荐放疗为诱导化疗后的更佳局部治疗模式。

       根治性化放疗通常推荐的放疗剂量仍是60 Gy。

       根治性化放疗通常推荐的放疗剂量是60 Gy，但有回顾性分析证实，当序贯放化疗剂量>74 Gy时，生存率明显改善。RTOG0117等几项Ⅲ期剂量递增研究显示，在保证正常组织不受过度照射的前提下，同步放化疗的放疗剂量达74 Gy是安全的。

       因此，RTOG0617多中心Ⅲ期研究拟入组500例不可手术ⅢA/ⅢB期患者，预期大剂量（74 Gy）组可获得7个月的中位生存益处。但2012年对已入组423例患者的分析发现，大剂量放疗组并无生存益处，因此研究提前中止了大剂量组的继续入组，并将60 Gy作为局部晚期NSCLC的同步放化疗推荐剂量。

       同步放化疗联合靶向治疗目前仍处于试验阶段。

       RTOG0617的大剂量放疗组虽已关闭，但仍继续在进行同步放化疗±西妥昔单抗的多中心随机对照研究，并已于2011年底完成544例患者的入组，期待这一结果分析。

      （连续）加速超分割在不可手术局部晚期患者中的应用应谨慎。

       超分割或大分割放疗也可作为局部晚期NSCLC的治疗选择。不过由于治疗实施的繁琐性和相对同步放化疗更高的急性毒性反应（食管），（连续）加速超分割临床应用受到限制。

       术后放疗证据 ?ⅢA（N2）期NSCLC

        Ⅰ～Ⅱ期、N0～1期NSCLC在根治性切除后不需术后放疗，但切缘阳性或有肿瘤大体残留者例外；对接受根治性切除ⅢA（N2）期NSCLC是否需行术后放疗目前还有争议。

       对于可切除ⅢA（N2）期NSCLC，术后放疗能显著降低局部区域复发率，但对生存的影响目前仍不确定。1998年《柳叶刀》杂志发表的荟萃分析亚组分析显示，术后放疗对Ⅲ期和pN2期患者生存没有显著影响，但其后在全世界范围内NSCLC术后放疗应用比例明显下降。

       术后放疗影响生存的主要原因是陈旧放疗技术导致的严重心肺毒性。随着新放疗技术逐渐普及，放疗副作用显著减少，ⅢA（N2）期NSCLC术后放疗价值再次引起关注。

       基于监测、流行病学与最终结果（SEER）数据库（1988-2000年）的回顾性研究显示，术后放疗可显著改善N2期患者OS。ANITA研究亚组分析也显示，术后放疗能显著改善pN2患者的中位生存期和5年生存率。欧洲自2007年起启动的大规模随机对照Ⅲ期研究采用了三维适形放疗（3D-CRT），然而仍未看到后续报道，说明研究的开展举步维艰。到目前为止，术后放疗对可切除ⅢA（N2）期NSCLC的作用仍不确定。

      

       术后放疗能提高pN1～2鳞癌局控率，但对OS没有影响。

       王绿化教授2011年发表的回顾性研究包括了我院2003-2005年221例手术完全切除的ⅢA（N2）期NSCLC患者，其中96例接受术后放疗（41例采用适形放疗）。结果术后放疗显著改善OS（P=0.046）和无病生存（P=0.009），还显著提高局部区域无复发生存率（P=0.025）和无远处转移生存率（P=0.001）。单因素、多因素分析都证实术后放疗是改善患者预后的显著相关因素。当然，研究也发现，可切除ⅢA（N2）期NSCLC是异质性较大的一组疾病，并非所有患者都能从术后放疗中获益。

       为了不断完善这类患者的个体化治疗，下一步工作将着重分析术后放疗对不同亚组患者的作用，分析和寻找可能从术后放疗中获益的因素，并以此为基础筛选出高危者接受术后放疗，同时使低危者避免过度治疗。为进一步明确术后放疗对可切除ⅢA（N2）期NSCLC的价值，我院放疗科牵头组织和启动了大规模的全国多中心随机对照Ⅲ期研究，目前课题进展顺利。该研究将进一步丰富可切除ⅢA（N2）期NSCLC术后放疗的证据，促进和完善肺癌的个体化治疗。

       放疗技术

       CT模拟定位

       一般采用仰卧位，患者双手交叉抱肘并上举置于额前，采用体罩或真空垫固定。建议采用四维CT或正电子发射体层摄影（PET）-CT定位。
如果没有条件，CT模拟前在模拟机透视下测定病变区上下、前后、左右方向上的移动度，作为计划靶体积（PTV）的参考数据。建议采用增强CT扫描，范围包括锁骨上、肺及纵隔、上腹部到肾上腺水平。

       靶区勾画及放疗方案

       大体肿瘤靶体积（GTV）包括肺窗中所见肺内肿瘤范围及纵隔窗中所见纵隔受累范围，病变的毛刺边缘应包括在GTV中，建议分为GTVp（原发肿瘤）和GTVnd（转移淋巴结）。

       临床靶体积（CTV）为鳞癌GTVp外放6 mm、腺癌GTVp外放8 mm，GTVnd区的外放应包括受累淋巴结引流区，不进行淋巴引流区选择性预防照射；除非确有外侵存在，CTV不应超出解剖学边界。根治术后放疗CTV主要包括手术残端、同侧肺门、同侧纵隔和隆凸下淋巴结区域。

       PTV为CTV加上肿瘤的运动范围及摆位误差，一般为5～10 mm。

       建议采用3D-CRT或IMRT，根治性放疗或放化疗剂量为60～70 Gy，术后放疗剂量为50～60 Gy。正常组织限量见表。推荐同步化疗PE方案：顺铂 50 mg/m2，第1、8、29、36天，依托泊苷 50 mg/m2， 第1～5、 29～33天