肿瘤规范科学个体化治疗，肺癌个体化治疗

    由于分子标志物的发现，使肺癌的治疗进入了个体化时代，而随着研究的不断深入，将有越来越多的患者享受到个体化治疗的成果，肺癌转变为慢性病的奇迹正在成为现实。北京大学肿瘤医院肿瘤放疗科徐刚

    EGFR靶向治疗分子标志物的研究进展

    在肺癌的靶向治疗中，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的应用最为广泛。IPASS等研究证实了EGFR突变检测与靶向治疗的相关性，使用EGFR-TKI之前应进行EGFR突变检测的观念已深入人心。EGFR的基因突变主要包括19外显子缺失和21外显子L858R点突变两种类型。这两种突变在疗效上是否相同？EGFR基因拷贝数扩增与EGFR基因突变均能预测EGFR-TKI的疗效，这两者之间关系如何？在本届肺癌大会上，IPASS研究公布的数据对此进行了解答。

    对EGFR 突变患者进行的亚组分析结果表明，EGFR19外显子缺失患者在疗效上比EGFR21外显子点突变者稍占优势，前者在症状改善方面也优于后者。事后分析表明，EGFR基因拷贝数扩增能够预测EGFR-TKI疗效的原因在于该组包括了大量EGFR突变患者。今后在进行EGFR-TKI疗效预测时应以检测EGFR突变为主。

    KRAS基因是EGFR 靶向治疗的负性预测因子，然而FLEX和SATURN研究均没有证实其是疗效预测因子，与既往的报道相矛盾。今年的一篇大会报告对于解释此问题有重要参考价值。

    来自美国的朱尼施（Junichi）报告了KRAS基因突变、拷贝数扩增和KRAS的生物学活性与临床疗效的关系。通过检测83株细胞系和333例肺腺癌KRAS基因突变、拷贝数扩增和KRAS的生物学活性，发现15%的患者仅有KRAS基因突变，5%同时有基因突变和拷贝数扩增，5%仅有拷贝数扩增，其余75%既没有基因突变也没有基因扩增。基因突变或基因扩增的患者KRAS蛋白活性明显增强，其中基因扩增越多的患者KRAS蛋白活性越高，基因突变同时伴有基因扩增的患者KRAS蛋白活性最强。基因突变伴有基因扩增的患者临床预后最差。该研究表明KRAS突变患者也有异质性，这种异质性可能对EGFR-TKI的疗效有影响。

    如何简化EGFR突变检测是目前面临的一个突出问题。希尔施（Hirsch）教授在大会上介绍了应用抗EGFR19或21外显子突变的特异性抗体检测肺癌患者基因突变的情况。通过免疫组化检测340例肺癌组织中突变的EGFR蛋白表达情况，再用基因测序法进行验证，其特异性高达99%，敏感性高达92%。此结果令人震惊，但尚须在多中心、大规模的人群中进行验证。

    药物的疗效一方面取决于肿瘤基因组的变化，另一方面还取决于人体本身的基因表型差异。广东省肺癌研究所在此方面的研究发现了新的预测EGFR-TKI疗效的分子标志物。EGFR-TKI在人体内主要经过细胞色素P450（CYP）在肝脏进行代谢，通过检测115例EGFR-TKI治疗的患者细胞色素P450 A1（CYPA1）的基因多态性，发现CYPA12A位点的遗传多态性与疗效密切相关，其M1/M1纯合型的疗效显著优于M1/M2和M2/M2型（P=0.0029）。此结果为回顾性研究的结论，尚需前瞻性研究的进一步验证。

    个体化化疗分子标志物的研究进展

    由于药物基因组学的飞速发展，传统化疗药物的分子标志物不断被发现，以其为指导的临床试验不断给出让人惊喜的结果，推动着传统化疗进入了个体化化疗的时代。

    在第一天的大会发言中，斯卡廖蒂（Scagliotti）教授总结了目前肺癌最常用的8个化疗分子标志物（见表）。

    由于培美曲塞在一线、二线及维持治疗中获得了广泛的应用，用胸苷酸合成酶（TS）为分子标志物的临床研究越来越多。Scagliotti教授在随后的分会场报告中，指出是TS的mRNA表达，而不是蛋白的免疫组化检测与疗效密切相关，他正在主持一项Ⅲ期多中心随机临床对照研究（ITACA），以观察ERCC1、RRM1和TS对化疗的指导作用。

基于生物标志物的化疗方案选择      

   “量体裁衣”一词已频频和“化疗”一起联用。量体裁衣化疗的基础，就是基于生物标志物的化疗方案选择。在肺癌领域，有意思的是有关ERCC₁和顺铂、RRM₁和吉西他滨、β-tublin和紫杉类药物之间的关系。在2005年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Rosell报告了第一项基于分子标志物分型选择化疗方案的前瞻性随机对照临床研究，ERCC₁低表达组对含顺铂的两药方案有56.6%的最高反应率；非常遗憾的是，ERCC₁高表达组对非铂方案只有37.7%的有效率，并没有显示出高效的结果。       我们的一项辅助化疗Ⅲ期临床随机对照实验（CSLC₀₂₀1），探讨了β-tublin Ⅲ在预测NSCLC术后辅助化疗疗效中的价值。患者均为完全性切除NSCLC，术后辅以多西他赛加卡铂4周期化疗。结果显示，中位无复发时间在β-tublin Ⅲ阳性组只有6个月，在阴性组为26个月（P=0.006）；辅助化疗无效组有66.7%的患者存在β-tubulinⅢ阳性表达，明显高于辅助化疗有效组的14.3%（P=0.063）。      

    此外，RRM₁的多态性也决定了吉西他滨的耐药性问题。多药耐药基因MDR-1的过表达意味着对多柔比星和紫杉醇的耐药。      

陷阱还是出路？      

    功能基因组学的研究结果让人眼花缭乱。我们是否有理由相信，癌症的个体化治疗时代马上就要来临？实际上，实验室、临床小样本的研究结果和临床应用之间还存在巨大的鸿沟，要跨越这一鸿沟并非易事。因此，在目前的情况下，不宜将已获得的初步认知轻易地推广应用到临床实践。可以这样说，癌症的个体化治疗，处处有陷阱，处处是出路，关键在于如何填补实验室和临床实践之间的鸿沟。