支气管哮喘的中西医研究及进展 2

随着国内外支气管哮喘基础理论研究的深化，对其发病机制、检测手段等提出了许多新观点和新方法。如对运动性哮喘、夜间哮喘的发作因素、病理生理的研究确有新意，对指导临床防治提供了理论依据。对哮喘活动期检测指标研究也有新的进展，这对客观的评价哮喘发作的病情程度以及对疗效的评定，具有重要价值。

近年来，中医哮喘发病学、病因病机学、治法学的理论研究日趋深入。学者们就哮喘与体质、季节、时辰、相关病史的关系进行了探讨，从而丰富了哮喘病中医发病学理论；在病因病机学研究中提出了诸多新观点，如重视血瘀为患、痰瘀相关、发展了“宿根”学说、血虚亦可致哮等；在治法学研究方面，也多有建树，如哮喘发作期的标本兼治法、活血化瘀法、和胃法、下法等。这些研究成果对指导临床遣方用药、制定系统性的哮喘防治对策，有着极其重要的意义。泉州医学高等专科学校附属人民医院中医科张振辉

第一节   西医基础理论研究进展

一、运动性哮喘的研究

运动性哮喘指剧烈运动后用力呼气流速及容积一过性降低，其肺功能特点有：肺功能在运动期间变化很小，甚至会提高，但在接近运动结束时，肺功能开始下降，某些病人显著下降。运动结束后5-10分钟肺功能降至最低点，随后在运动后30-45分钟完全恢复正常。

（一）影响运动性哮喘发作的因素

1、气温因素

运动性哮喘发作的严重程度与吸入空气温度有关，呼吸温暖、潮湿空气可以解除运动性哮喘的发作，而呼吸寒冷、干燥空气则加重其严重程度。呼吸干燥空气使呼吸道粘膜表面水分蒸发，使之干燥及冷却，如果吸入干燥冷空气，可以加重上述表现。

当然，渗透学说也不能完全解释运动性哮喘的发作，因为有些病人呼吸相当于机体正常温度与温度，也诱发运动性哮喘发作。

2、环境过敏与空气污染

影响运动性哮喘发作程度的另外一重要因素为气道反应性，经过特异性过敏激发试验后，气道高反应性会持续数天或数月，同样祛除环境中过敏原，可以减低气道高反应性。

（二）运动性哮喘的病理生理

1、诱发机制与中间通路

中心气道衬液由于吸入气体加热以及湿化引起渗透性的变化是主要诱发机制，其机制可能为体液性、神经性或两重机制皆参与。此外有研究发现，整个运动性哮喘的过程为血管性，气道的冷却与重加温引起反应性低氧血症，进而影响支气管管径。

化学介质有可能参与中间通路，因此色甘酸二钠在体外抑制介质的释放，运动前给药能抑制运动性哮喘的发生。近年来的研究发现，H₁受体阻断剂特芬钠丁可以明显减弱运动性哮喘的发作程度，白三烯D₄阻断剂也能减轻其发作。有学者研究发现，血清嗜酸细胞阳离子蛋白在运动性哮喘病人明显增高，而运动后下降，运动前应用色甘酸二钠可以减低其浓度与发作程度。

运动性哮喘发作后的不应性是由于储存介质的耗尽，需要重新合成有关。恢复对运动反应的半时（halt-life）为60分钟，这符合合成贮存介质所需的时间。

总之，各种刺激引起气道衬液渗透压的改变，从而导致介质释放至肺脏，同时，间接通路也有快速作用支气管所收缩性物质及慢反应性支气管收缩性物质的释放。

2、反应性温度升高

引起运动性哮喘气道阻塞的另外一种假说，为支气管粘膜出现反应性温度升高。因为运动时气道冷却，运动停止后气道温度回升，气道冷却后的再升高，可以产生反应性温度升高，继而阻塞气流，在运动末期呼吸温暖、潮湿气体，可以增强气道阻塞，支持上述观点。

（三）治疗

1、药物治疗

运动前应用选择性β₂受本激动剂是预防运动性哮喘最有效的方法。β₂受体激动剂可以有效抑制运动性哮喘的发生，而口服型β₂受体激动剂是否具有同样作用，目前尚存在争议，但有研究发现，口服型舒喘灵与气雾型同样有效。吸入短效β₂受体激动剂对运动性哮喘的保护较短，5小时以后，这种作用消失。长效β₂受体激动剂能较长时间保持这种保护作用。研究发现，运动前吸入沙美特罗（salmeterol）42ug后，对0.5小时、5.5小时及11.5小时后运动性哮喘发作的保护作用分别为80%、70%及55%。但长期应用沙美特罗后，这种保护作用消失，提示出现快速耐受现象。同样吸入福摩特罗（formoterol），对儿童运动性哮喘也有预防作用，运动前吸入12ug福摩特罗，对3小时后运动的保护作用与吸入舒喘灵200ug相似，在12小时后，舒喘灵的保护作用消失，而福摩特罗仍然具有保护作用。以上研究说明，长效β₂受体激动剂对运动性哮喘的预防作用可以维持12小时。

抗组胺类药物也能效阻止运动性哮喘的发生，但酮替酚无效。特芬那丁对运动性哮喘的抑制作用较强，吸入色甘酸10mg和尼多酸钠（nedocromil）4mg，对运动性哮喘具有相同样保护作用。近来的研究发现，运动前吸入速尿也能抑制运动性哮喘的发生。速尿对成人及儿童运动性哮喘都有预防作用。

吸入激素对运动性哮喘的有预防作用，呈明显的时间和剂量依赖性。单剂量吸入布地奈德1000ug，不能抑制运动性哮喘的发生，但吸入同等剂量4周后，便能显著阻止其发生，较大剂量（1600ug/d）对组胺引起的反应较过度通气更显著，可能与激素对终末气管反应性的抑制强于对介质释放引起的反应有关。

氨茶碱能显著降低运动性哮喘病人对乙酰甲胆碱的气道反应性，同时也有抑制运动引起的肺功能降低，因此，对运动性哮喘也有预防作用。另外白三烯受体拮抗剂Zafirlukast，也能抑制运动性哮喘的发生，吸入肝素及应用钙离子阻滞剂也有类似的作用。

2、非药物治疗

运动前准备活动也能有效降低哮喘的发作程度，有一些病人在准备活动后，可以进行任意强度的运动而不出现哮喘。运动时应用面罩或人造鼻能减少气道水分丢失，而气道中水分的增加能阻止外周及小气道脱水，从而减轻哮喘，经鼻而不经口呼吸也同样取得类似效果。体育锻炼可以提高引起运动性哮喘的运动负荷，但如果病人已经坚持锻炼，仍有哮喘发生，进一步锻炼不再有益处。

二、夜间哮喘的研究

对于睡眠的研究，目前仍处于初级阶段，但近20年来有关这方面的研究已有突飞猛进的发展。哮喘病人夜间肺功能最差，因此夜间哮喘也是一门引人注目的课题。早在1698年及1882年就有关于夜间哮喘症状发作的记录，多数学者也认为，在哮喘群体中，夜间病人较易出现喘息症状。对哮喘病人夜间发作的调查发现：94%的病人在一月内至少有一次哮喘症状的发作，74％每周至少夜间憋醒一次，６４％的患者每周夜间至少憋醒3次，39%的患者每晚都憋醒，另外也有研究发现哮喘病人在凌晨时峰值流速明显减低。

（一）昼夜节律变化与病理生理

对夜间哮喘的研究，给我们引出一新的概念称为生物钟学，它主要研究与时间节律有关的生物过程，这些节律包括每年、每月、每周或以24小时为一个周期。对哮喘而言，以24小时为一周期最有意义。正常人群肺功能也存在昼夜节律性变化，肺功能在午后4时（4PM）最佳，而在凌晨4时（4AM）为最低点。正常人这种高峰与低谷间的差异为8%左右。哮喘病人的肺功能同样存在昼夜节律性变化，最佳肺功能在4PM，最差肺功能在4AM，但是，其肺功能高峰与低谷的差异可高达50%。

肺功能节律在清醒时存在，睡眠可以显著影响该过程，但不同睡眠时对呼吸阻力影响甚小。

所有生物功能皆有节律性，哮喘患者肺功能高峰与低谷的变异性较大，当该差值超过50%时，预示潜在的呼吸骤停与死亡。

1、睡眠与肺功能

对白日与夜间值班的工作人员肺功能的研究发现，峰值流速的节律性变化与睡眠有关，而与时间不相关。观察病人夜间睡眠，发现哮喘症状平均分布于各个睡眠周期，每期睡眠症状发生的百分率与该期占整睡眠的比例相一致，同时与病人睡眠时间长和短及白日服用激素无相关性。

2、气道反应性

如上所述，肺功能在睡眠时降低，但哮喘病人夜间气道反应性也发生变化。昼夜峰值流速变异率越大，其气道反应性的变化也大。

夜间哮喘病人4AM肺泡灌洗液中有大量嗜酸性粒细胞，而非夜间哮喘病人则无此现象。

3、睡眠低氧、呼吸节律异常及睡眠结构

慢性稳定期哮喘病人夜间血氧不饱和程度与其夜间低通气及呼吸暂停有显著相关，在动眼睡期（REM）最为明显。

4、睡眠呼吸暂停

正常人群有2%-5%出现睡眠呼吸暂停，其中一部分人既患有呼吸暂停又有哮喘，这一研究表明，睡眠呼吸暂停与夜间哮喘发作有关。

睡眠呼吸暂停在哮喘病中的发生率约为1%-3%，对这类病人应提高警惕。如病人诉有夜间大声打鼾，睡眠时被发现呼吸暂停，同时伴有白日精神不振，晨起头痛，应考虑到该病的发生。

5、过敏因素

接触室内过敏原，特别是屋尘是引起夜间哮喘发作的常见因素，但在白日接触到的某些过敏原夜间引起迟发性支气管痉挛。另一种因素为过敏原激发实验引起的哮喘，在这种情况下，接触过敏原后的第一夜晚就发生哮喘，在以后不接触过敏原的夜间也会发作，这种现象的发生是由于残留于气道内过敏原激发气道痉挛的缘故。

6、气道分泌物

虽然哮喘病人不象慢性支气管炎那样排痰，但分泌物在夜间哮喘发作中也起作用。气道分泌物可以诱发哮喘发作。一些病人出现上呼吸道感染及咳嗽，但他们白日耐受能力较夜间强，上呼吸道感染可以产生反射性支气管痉挛。另外，慢性鼻窦炎也是引起哮喘的常见因素，驱除鼻窦分泌物后，不仅症状改善，夜间哮喘也显著减少。这种因素引起哮喘的机理可能与鼻及咽部刺激有关，鼻式呼吸少见。如果出现鼻腔充血，病人张口呼吸，夜间可以出现哮喘症状，另外直接或间接吸入分泌物也使哮喘恶化。

7、胃食道返流

胃食道返流与夜间哮喘发作有明显的相关，平卧位应用大量支气管舒张剂可以松弛食道下端括约肌，导致胃食道返流的发生。胃内容物吸入可以直接刺激气道并产生炎症反应。这表明酸性物质本身可以诱发呼吸异常，从而引起支气管收缩。在无返流的情况下，食道注射酸性物质也可以出现咳嗽及呼吸阻力增加，提示存在神经反射。

8、冷空气

呼吸温暖的空气可以缓解但不能完全解除夜间肺功能的下降，虽然呼吸温暖潮湿的空气能改善夜间症状，但热或潮湿可以诱发某些病人的哮喘发作。

9、循环介质

昼夜儿茶酚胺（CA）水平的最低点与肺功能相关，血或尿中儿茶酚胺（CA）浓度的低谷发生于3~4AM，这一点十分重要，因为血中肾上腺素水平下降，减低β肾上腺能受体的兴奋作用，从而引起支气管痉挛，此外尚能间接引起组胺释放。表明肺肥大细胞释放的组胺及其它介质在夜间能减弱肾上腺素的作用，引起支气管痉挛。

10、神经系统

β肾上腺能系统，β肾上腺能受体功能失调在夜间哮喘中起作用。

非β肾上腺能系统，迷走神经张力增加引起支气管收缩，并与夜间哮喘的发作有关。过敏性哮喘病人夜间迷走神经张力增高，并与夜间支气管收缩有关。几乎所有哮喘病人者有嗜酸性粒细胞增加，在严重哮喘及夜间哮喘者特别严重，所以，提出这种由M₂受体介导的反馈抑制的功能失调，在夜间气道阴塞的发生中起重要作用，有研究表明，哮喘病人其功能异常。

综合上述结果，轴突反射在夜间更易被激活而引起哮喘症状的恶化。

11、气道高反应性

研究发现，过敏性哮喘病人在夜间组胺诱发的支气管收缩明显增强，乙酰甲胆碱激发的支气管收缩也有相同的节律性变化。除气道直径外，气道的炎症反应在夜间哮喘发作中起一定作用。

12、炎症细胞

许多细胞参与哮喘的炎症反应，其中以肥大细胞和嗜酸性粒细胞最重要。过敏性哮喘病人血浆和尿中组胺存在在昼夜节律性变化，其最高浓度与夜间最大气流阻塞相一致。

13、激素水平

血浆皮质醇昼夜节律性变化是引起夜间哮喘发作的又一因素，夜间发作支气管收缩的时间与尿中17羟的排泄最低相一致，同样血皮质醇在4AM最低。在治疗剂量的皮质醇，气道炎症及其导致的粘膜水肿在夜间哮喘的发作起重要作用。

总之，夜间哮喘的发病机理直至目前尚不明确，但与综合性因素有关，包括儿茶酚胺、β受体兴奋性、粘膜纤毛清除力、胃食道返流、神经调节、炎症反应、激素以及免疫等，这些因素昼夜节律性变化而诱发夜间哮喘的发生。夜间症状如咳嗽、喘息及憋醒与夜间气流阻塞和气道高反应性有关，它的出现反映哮喘的恶化。

（二）治疗

夜间哮喘的治疗基于对昼夜节律及药物的作用认识，称之为时间药理学。误将哮喘认为一平衡整体是错误的，它有自身昼夜节律性变化。其治疗包括以下几方面。

1、祛除潜在可逆性因素

2、胃食道返流

胃食道返流在夜间哮喘的发病中起一定作用，在夜间抬高头部及应用止酸剂有效。H2受体阻断剂及质子泵抑制剂可以缓解哮喘样症状。对返酸者需要加用胃肠动力药如胃复安以加强胃排空，可以取得良好效果。

3、药物治疗

治疗效果不理想，以上需要加用支气管舒张剂，包括加大支气管舒张剂剂量以取得24小时最佳效果，同时考虑应用口服制剂。因吸入剂型作用时间短，夜间效果差，长效药物在睡前吸入可以防止夜间哮喘发作。

（1）β肾上腺能受体激动剂：吸入长效β肾上腺能受体激动剂对夜间哮喘有显著疗效。沙美特罗100ug，每日2次，持续应用6周，结果显示，夜间醒来的次数显著减少，夜间吸入β肾上腺能受体激动剂的数量也显著降低。

（2）黄嘌呤类：缓释氨茶碱对轻、中症夜间哮喘的疗效优于长效β肾上腺能受体激动剂Bitolterol，同时对睡眠结构无影响。对于较重的病人，需要在白日给予较小的剂量，而在夜间给予较大剂量。治疗夜间哮喘，使用一次应用剂型在夜间服用可以产生较为理想的效果。

（3）糖皮质激素：糖皮质激素也有时间药理学的应用方法，它以吸入为主，必要时也使用口服激素。许多激素敏感患者有夜间哮喘，增加激素剂量的10倍只能使其作用时间延长两倍，因此增加晨间激素的剂量除带来更多的副作用外，并不能缓解夜间哮喘的症状。研究发现，激素应用的时间与其阻止炎症细胞进入肺组织的功能有关，同时也与夜间症状的改善及气道炎症反应密切相关。3PM应用激素是治疗夜间哮喘的理想时间。吸入激素也可以取得相同的疗效，但剂量较常规大，二丙酸倍氯米松每次吸入400ug，每日4次，可以减少夜间症状F。

（4）抗胆碱能类药物：睡眠时心率减慢，反映夜间迷走神经张力增高，但目前尚无长效抗胆碱能受体拮抗剂，睡眠前加大异丙托品剂量可以延长其作用时间，对夜间哮喘可能有效。

4、非药物治疗

（1）经鼻CPAP（2）呼吸肌锻炼