蛋白尿足细胞损伤机制及中药干预的研究进展

蛋白尿是以肾小球滤过屏障结构及功能异常为主要病理基础，肾脏对血液正常超滤作用受损以及肾小管重吸收功能受损的结果。它不仅是肾脏病的常见临床表现之一，同时也是肾脏病进行性发展的关键因素。深入探寻其发生发展机制对临床早期防治具有重要意义。越来越多的研究发现，肾小球脏层细胞，即足细胞裂孔隔膜是维持肾小球滤过膜的主要因素，多种足细胞相关蛋白与蛋白尿的产生密切相关。本文就肾性蛋白尿中足细胞损伤的可能原因以及中药对肾性蛋白尿干预的研究做一综述。中国中医科学院西苑医院肾病科张昱

 

1.足细胞损伤机制

1.1 血流动力学因素

血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)不仅影响了肾小球血流动力学,同时对肾小球滤过屏障也有影响。实验性糖尿病肾病模型中阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS) 可以减轻足细胞足突增宽的程度,并使nephrin表达恢复正常。自发性蛋白尿MWF大鼠给予血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 之后可以稳定裂孔相关蛋白ZO-1并阻止蛋白尿的发生。ACEI可以减轻被动Heymann 肾炎(PHN) 并阻止nephrin 基因表达下调,也可以阻止阿霉素肾病模型GBM硫酸肝素蛋白多糖的丢失。上述均表明ACEI提供的肾保护作用可能是通过足细胞完成的^[1]。

1.2 代谢因素　

Hoshi等^[2]发现，在体外高浓度葡萄糖可使Zucker糖尿病肥胖（ZDF）2fa/fa大鼠的足细胞肥大、变性。有报道称，高糖能通过诱导db/db小鼠TGFβⅡ型受体表达上调加速足细胞的分泌过程从而影响糖尿病肾病(DN)中GBM的正常结构^[3]。Nakamura 等^[4]观察了他汀类新药cerivastatin 在慢性肾小球肾炎治疗中的作用,结果发现药物治疗除能改善高脂血症减低蛋白尿之外,并能明显减低尿液中足细胞的数量。

1.3 细胞因子　

越来越多的证据表明,局部产生的TGF-β在肾小球疾病的发病机制中起了重要的作用。高糖、低密度脂蛋白、凝血酶均可以刺激足细胞分泌TGF-β。Schiffer 等^[5]则在体内证实随着转基因小鼠单个肾小球足细胞数量的减少,凋亡的速率增加,同时TGF-β细胞内信号通路传递介质Smad 7 表达增加。成纤维细胞生长因子2 (FGF2) 同样在调控足细胞功能中起重要作用。有研究表明FGF2信号通路在调节足细胞分化过程中起重要作用^[6]。体内研究证实接受长期FGF2治疗的大鼠逐渐出现白蛋白尿、严重的足细胞损伤、FSGS 以及慢性肾功能不全。

1.4 活性氧基团(ROS) 　

PAN 模型、Heyman 肾炎模型等均可检测到ROS的表达上调,预防性给予抗氧化剂可以阻止足突融合和蛋白尿的发生。PAN 模型中,给予卵磷脂结合的超氧化物歧化酶(SOD) 可以减少蛋白尿的程度及增加足细胞的密度,该酶和人重组SOD 相比有更高的细胞膜亲和力,亦可以缓解由于PA所导致的α3 整合素异常表达^[7]。

1.5 补体激活

　  经典和旁路途径均可激活补体,产生致炎补体因子C3a 、C5a 及C5b-9复合物。原位杂交证实人膜性肾病组织中足细胞和其他肾小球细胞C5a 受体(非正常人足细胞表达受体)表达上调^[8]。在被动Heymann 肾炎大鼠模型中，预先给予大鼠可溶性人CR1可以选择性结合C4b和C3b ,抑制C3、C5 转化酶的活性,减轻补体介导肾小球肾炎所致的蛋白尿^[9]。

1.6 药物与中毒

环孢素A(CsA) 加入培养的足细胞24h 可诱导其凋亡,肝细胞生长因子(HGF) 预处理可阻断CsA 诱导的凋亡过程。CsA 并不影响Fas 和Fas 配体蛋白水平,却降低了Bcl-xL 蛋白水平,而后者可以被HGF逆转^[10]。另外，重金属，有机溶剂^[11]等也会造成肾脏固有细胞损害。

1.7 其他

人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型和丙型肝炎病毒（HBV和HCV）感染所致的足细胞结构和功能异常以及足细胞相关分子基因突变也是导致足细胞损害的原因。

2. 中药对蛋白尿干预

2.1 黄芪

中药黄芪为豆科多年生草本植物蒙古黄芪和膜荚黄芪的干燥根，味甘，性微温，归脾、肺经，具有补气升阳、益卫固表、利尿消肿、敛疮排脓、托毒生肌的作用。黄芪是临床上治疗各种原因引起蛋白尿的常用药物，其控制肾性蛋白尿可能与其抗氧化应激有关。肾病蛋白尿患者往往有硒的缺乏，黄芪中富含的微量元素硒，通过阻断机体氧化损伤，加强某些自由基清除剂的抗氧化作用^[12]，而保护肾小球基底膜的电荷屏障和机械屏障，由此降低蛋白尿^[13]。此外，现代药理研究发现黄芪还具有增加血浆白蛋白水平，调节糖、脂、蛋白代谢，改善水钠潴留，免疫双向调节，改善血流动力学以及抗肾脏纤维化的作用。

2.2 冬虫夏草

冬虫夏草性甘，味温，归肺、肾二经。有补肺益肾、止血化痰等作用。研究证实，冬虫夏草能减轻脂质过氧化物损伤，加快肾小管修复。在残肾大鼠肾衰模型中，冬虫夏草能够纠正氨基酸、蛋白质和脂质代谢紊乱，抑制残余肾组织的肾小球硬化和肾小管-间质损伤的发展，降低蛋白尿。另外，冬虫夏草对免疫的影响^[14]也可能是其降低蛋白尿，改善肾功能的机制之一。

2.3 丹参

丹参性苦微寒，有活血调经、凉血安神等功效。研究发现，丹参具有扩血管、抗凝、降脂、促进组织修复，减少肾脏细胞凋亡，清除氧自由基，抑制成纤维细胞增殖、活化，促进成纤维细胞凋亡的作用。柳氏等发现^[15]，丹参可显著降低DN大鼠肾脏TGF-β1、PAI-1等细胞因子的表达水平，减少ECM的沉积和尿白蛋白的排泄。

2.4 赤芍

赤芍为毛茛科植物芍药或川赤芍的干燥根，其味苦，性微寒，归肝经，具有清热凉血，散瘀镇痛功效。药理学研究表明赤芍可抑制血小板聚集，改善血流动力学及调节脂类代谢的作用。同时，赤芍还具有清除活性氧自由基的作用。通过对自由基的清除是其降低蛋白尿，延缓肾脏损伤，保护肾脏的可能机制之一。

2.5 川芎

川芎辛温，有活血行气止痛、祛风胜湿之功。川芎嗪是从川芎根茎中提取分离的生物碱单体，具有降低血浆内皮素(ET)和TNF水平、抗氧化等作用^[16]。阿魏酸(FLA)为桂皮类化合物，普遍存在于川芎等常用植物药中，具有拮抗内皮素引起的肾血管收缩，抑制肾小球系膜细胞增殖，抑制炎症及免疫反应，减少尿蛋白^[17]。

2.6 银杏叶

银杏叶提取物的主要成分是银杏黄酮甙，具有拮抗血小板活化因子，抑制血小板聚集和抗血栓作用。实验研究发现，其具有减轻蛋白尿，清除氧自由基及降血脂的作用^[18]。

2.7 灯盏花

灯盏花又名灯盏细辛，为菊科植物短葶飞蓬的全草，其性寒，味微苦、甘温辛，具有活血化瘀、通经活络、祛风除湿等功效。有报道称，临床观察灯盏花治疗2周后，能显著降低2型糖尿病肾病患者24h 尿蛋白定量、血清肌酐、纤维蛋白原和纤维蛋白肽a水平，提高纤溶酶抑制物复合和纤维蛋白溶酶原，对凝血/纤溶状态有一定程度的改善作用。说明灯盏花能改善DN高凝状态，减少尿蛋白，改善肾功能^[19]。

2.8 雷公藤

雷公藤属卫矛科植物，具有活血化瘀、清热解毒、消肿散结、杀虫止血等

功效。自黎磊石等1981年报道雷公藤治疗蛋白尿有显著的疗效，后经过临床广泛的应用，现在已经成为治疗糖尿病、肾病等的有显著疗效的药物之一。临床及动物实验均证明其能减少尿蛋白排泄和减轻肾脏组织的病理变化。并推测其可以非特异性地清除氧自由基，使脂质过氧化物(LP0)的形成和超氧化物歧化酶(S0D)的消耗减少^[20]。

2.9 黄蜀葵花

黄蜀葵花始载于《嘉佑木草》，归肾、膀胱二经。其微甘，凉，功用为清热利湿解毒。药理研究发现，黄葵的主要化学成分为黄酮类，具有抗凝、降血脂、清除氧自由基、提高S0D活性，减轻肾小球免疫炎症反应，减少尿蛋白作用。余氏^[21]等用黄蜀葵花醇提物口服片治疗DN68 例，治疗8周后，其尿微量白蛋白、尿蛋白定量、血微球蛋白、尿微球蛋白、血过氧化脂质、血浆超氧阴离子均较治疗前显著降低，与对照组比较有显著差异，提示黄蜀葵花醇提物对DN 具有消除自由基，减轻肾小管间质病变，改善肾功能，降低蛋白尿的作用。

2.10 商陆

商陆为商陆科植物商陆的根，味苦，性寒，有毒，归肺、膀胱经。具有利水消肿，除胀祛痰的作用。通过对商陆的实验发现商陆具有降低蛋白尿的作用。在商陆对阿霉素大鼠肾病模型的试验^[22]中发现，商陆可以商陆可下调血清Sil-2R水平及降低肾组织内NO水平，并减少阿霉素大鼠尿蛋白排出，提高阿霉素肾病大鼠血清白蛋白水平。提示其减少尿蛋白排出、提高血清白蛋白的作用可能与商陆可下调血清Sil-2R水平或降低肾组织内NO水平有关。商陆皂苷甲对阿霉素肾小球硬化大鼠模型的实验研究^[23]中发现，商陆皂苷甲可减轻肾小球硬化大鼠系膜基质中Ⅳ型胶原过度沉积，减少蛋白尿，延缓肾小球硬化的发生发展。

2.11 仙人掌

仙人掌为仙人掌科仙人掌属植物。近年来，随着研究的深入,发现仙人掌能够降血糖、血脂、血压、抗氧化、抗炎及增加免疫力。仙人掌中含有大量植物黄酮类化合物、各种维生素及氨基酸等成份，具有抗氧化和改善胰岛素的效应。实验研究显示：仙人掌能部分缓解肾组织病理学改变，降低尿蛋白、血肌酐、尿素氮，对肾脏具有保护作用^[24]。

2.12 刺五加

刺五加属五加科植物，具有扶正固本、补肾健脾、益智安神的功效。研究发现其具有扩张血管、降低血液黏稠度，增加心、脑、肾血流量，对抗5-羟色胺、缓激肽、氧自由基引起的血管损伤，具有改善和调节血管内皮细胞功能^[25]。经刺五加注射液治疗后，糖尿病肾病患者24h 尿蛋白排泄、尿素氮、肌酐、血脂较治疗前均有改善，具有较好的消除尿蛋白的作用，一定程度上缓解肾脏损伤^[26]。

2.13 葛根

葛根性平味甘，具有解肌退热，生津止渴，升阳止泻的功能。现代药理研究示：体内外实验表明，葛根异黄酮明显抑制小鼠肝、肾组织及大白兔血、脑组织的脂质过氧化产物丙二醛的升高^[27]，且对提高血、脑组织中超氧化物歧化酶活性有极显著作用。口服葛根素能使四氧嘧啶性高血糖小鼠血糖明显下降，血清胆固醇含量减少^[28]。另外，葛根能使巨噬细胞（M4）的异物吞噬功能活化^[29]，而使初期感染状态下的异物排除功能增强，同时通过活化的M4对细胞性免疫施以影响。通过抗氧化作用，糖脂的调节及免疫调节共同达到保护肾脏，降低蛋白尿的作用^[30]。

2.14 金樱子

金樱子醇提物显著降低被动型Heymann肾炎模型大鼠尿蛋白，升高血清总蛋白含量，减轻肾组织的病理变化^[31]。

2.15 芡实

芡实具有调脂抗凝，抗氧化的作用，可能与其减低蛋白尿有关。有报道称^[32]，在63℃烘箱条件下的花生油中与用OSI法在100℃通气条件下的猪油中芡实均表现出较好的抗氧化效果(PF>1.2)。芡实通过提高抗氧化作用，减轻肾脏氧化损伤，降低蛋白尿，改善肾功能。

另外，肾脏疾病病因病机易致复杂，有文献报道临床增加配伍水蛭、地龙。蝉蜕等虫类药，发挥虫蚁搜剔的作用或加用乌梅、白花蛇舌草、升麻等可收到良好的降低蛋白尿的效果。

（本文已发表，参考文献省略）