激素抵抗性肾病综合征的治疗

    激素抵抗性肾病综合征（简称肾综）是指肾综患者使用常规剂量（泼尼松1mg/kg?d）的激素治疗8～12 周无效，或初始激素治疗有效，复发后再次使用无效的情况。而在局灶性节段性肾小球硬化（FSGS），多数学者认为使用泼尼松（1mg/kg?d）16 周肾病综合征不缓解才可被认定为激素抵抗。在微小病变肾病的儿童，激素抵抗的发生率约为5％。常复发性肾病综合征是指初始激素治疗有效，停药后肾综复发6 月内≥2 次。激素依赖是指激素治疗有效，激素减量或停药后2 周内复发。 中国中医科学院西苑医院肾病科张昱

    对于激素抵抗的病人，首先必须做以下几方面的工作：

    ①确立诊断  对于激素治疗效果不佳的肾综患者行肾脏组织活检确立病理类型非常必要，这些病人肾活检常提示是FSGS 或膜性肾病早期。同时注意排除继发性原因如肿瘤、糖尿病、肝炎相关性肾炎等。

    ②感染病灶的清除：感染是肾综病人激素抵抗、反复发作和难治的重要原因，除了临床症状明显的如呼吸道感染、泌尿道感染等外，应注意一些潜隐的感染灶如慢性咽喉炎、中耳炎、鼻窦炎、牙垠炎等。

    ③患者的依从性：患者是否按嘱服药，这也是不可忽视的问题。

    ④影响药物吸收问题， 如重度水肿、严重胃肠道功能失调等。

    发现和去除上述可能影响激素疗效的因素后，再根据不同的病理类型调整免疫抑制药物及治疗方案，以及其它非免疫治疗措施来改善激素抵抗的状态，提高肾综的缓解率。

    ⒈ 微小病变性肾病（MCD）

    激素抵抗的MCD 是肾活检的重要指征。如肾活检仍为MCD， 其可能的原因是激素用量不足、减量或停药过快。此外，严重水肿影响药物的吸收也是重要原因，对于这类病人，静脉使用甲基泼尼松龙可取得明显效果。同时，还必须注意到激素治疗的延迟效应。一组89 例成人MCD 使用标准疗程的激素治疗，60%经8 周治疗缓解，76% 经16 周治疗缓解，81%在治疗16 周治疗后才缓解。

      对于激素抵抗的肾综病人，推荐首先加用8～12 周环磷酰胺（剂量为 2mg/kg?d） 或苯丁酸氮芥（0.1～0.2mg/kg?d），可增加和维持部分肾综病人的缓解率。使用过程中需注意其骨髓抑制、肝脏和性腺损害以及加重感染等副作用。

     环孢素A（CsA）作为二线免疫抑制药物，起始剂量为5 mg/kg?d，分2 次服用，并监测和维持其药物浓度谷值为100～200ng/ml，维持3 个月后缓慢减量维持。90%以上的病人使用CsA 后可达到完全或部分有效。然而，使用CsA 最大的问题是停药后的高复发率。相对CTX63%的长期缓解率，CsA 治疗仅有25%的长期缓解率。但是，如果能够逐渐减量并维持较长时间的治疗，可增加长期缓解率。有学者在使用CsA 20 周后做重复肾活检，未发现明显的肾脏毒性损害。由于环孢素A 为亲脂性药物，在血液中与低密度及高密度脂蛋白相结合， 因此在肾综合并严重的高脂血症时，会影响该药在循环中的有效浓度，应注意患者的血脂控制。近年来，一些新的免疫抑制剂（如骁悉，MMF，剂量为1.0～1.5g/d）和免疫调节剂（如左旋咪唑，2.5mg/kg 隔日顿服）也被试用于激素抵抗的MCD 的治疗，但其有效性和长期缓解率还需大规模的临床研究证实。

    ⒉ 局灶节段性肾小球硬化（FSGS）

     FSGS 不是一种单一的疾病，而是一个由各种病因引起的临床?病理诊断名词，具有多种病理改变的形式。FSGS 病人的预后与其能否获得肾综的缓解密切相关。根据Kobert 等的资料发现，肾综缓解的病人，5 年随访只有不到15% 的病人发生肾衰竭；而肾综不缓解的病人，6 年以后有50%的病人发生肾衰竭，因此，获得肾综的缓解对于FSGS 的预后非常重要。但不幸的是FSGS 的患者大约为60～70％为激素抵抗。对于常规剂量和疗程激素治疗无效的原发性FSGS 病人，可通过延长激素使用时间增加部分缓解率。在未确定激素抵抗之前，建议坚持使用大剂量激素4～6 月，然后延长小剂量激素的使用时间。在口服泼尼松确实无效的病人，也有学者建议使用甲基泼尼松龙静脉滴注30mg/kg?d（最大剂量≤1.0g/d），隔日1 次，连用6 次，然后每周1 次，连用10 周，然后再缓慢减量；也有学者同时加用细胞毒药物如CTX 或氮芥，可再增加50%病人的缓解率。

       CsA 对于激素抵抗的FSGS 有较好的治疗效果。但是停药后反跳十分常见，且长期使用有肾小管萎缩和间质纤维化的潜在危险。因此，CsA 的剂量及疗程是大家最关心的问题。多数学者建议CsA 的使用剂量应控制在≤5mg/kg?d，在肌酐清除率小于60ml/min 或首次肾穿时已有明显的肾小管间质损害的病人，应避免使用CsA；使用过程中血肌酐升高30％，应停用CsA，并密切观察肾功能的变化。

       FK506 被认为可替代CsA。骁悉治疗激素抵抗性FSGS 的研究亦有报道，但患者数量少，且尚待远期疗效观察。

       血浆置换或免疫吸附可用于肾移植病人FSGS 复发时的治疗。有人对肾移植后移植肾复发FSGS 的患者的血浆提取物进行分析，发现其中有一种称之为循环因子（Circulating factor）的物质，并认为这种物质可能与FSGS 患者肾小球对蛋白的通透性改变有关。血浆置换可以减少蛋白尿，但至今尚无有力证据证实其远期效果。

    ⒊ 膜性肾病（MN）

     一般来说，MN 患者单用激素效果较差，多数需与细胞毒药物合用。但是也有20～30%的MN 患者可部分或完全缓解，20~30%的病人随访10 年后发展至肾衰竭。因此，MN的最大争议是如何判断其自发缓解的可能性？使用激素治疗的临床和病理学指标？多数学者认为，MN 的治疗应根据患者的危险度分级进行治疗，中度危险度以上的患者，单独使用激素的缓解率很低，建议加用细胞毒药物或CsA。有报道在6 例激素抵抗的MN患者应用改良的意大利米兰方案，即第1、3、5 月的第1～3 天分别使用甲基泼尼松龙（1g/d） 静脉点滴，接着口服泼尼松（0.4～0.5mg/kg?d）27 天；第2、4、6 月口服CTX（2.5mg/kg?d）和泼尼松（0.4～0.5mg/kg?d），总疗程为6 个月，取得了良好效果，治疗过程中没发现明显的副作用。也有学者建议使用CsA （5mg/kg?d），疗程为6～12 个月，同时密切监测CsA 的谷浓度（一般控制在100～200ng/ml），并根据病人的具体情况调整病人的用药量。

       激素抵抗的肾病综合征病人，除了上述针对病因的免疫抑制剂治疗以外，非特异性治疗和并发症的防治措施也非常重要，主要包括饮食中蛋白的控制、血压的控制和ACEI 及ARB 药物的使用等。脂质异常也可加速肾脏损害，因此，降脂治疗对于持续不能缓解的肾病综合征状态也非常重要的意义。有学者非常严格地限制肾病综合征患者饮食中脂肪的含量，取得了良好的效果。对于血脂确实非常高的病人，尤其是有冠心病或高血压家族史的病人，可使用一些3- 羟基-3 甲基戊二酰辅酶A（HMGCoA）还原酶抑制剂类药物，既可以有效降低血脂，且相对副作用较少。

      总之，对激素抵抗肾病综合征的治疗必须同时注意其原发病和肾外并发症治疗。选择治疗的模式应根据患者病理类型、肾功能情况、临床存在的危险度和治疗方案的副作用及患者的整体情况来确定。切不可片面强调肾脏而忽略人的整体，在漫长的治疗和随诊过程中应密切注意药物的毒副作用，努力以最小的代价以求肾病的长期缓解和肾脏疾病慢性进展延缓的实现。