解读美国皮肤病协会2009年银屑病外用药治疗指南

宋月星  邹先彪  编译

 

美国皮肤病协会(ADD：American Academy of Dermatology)在2009年银屑病外用药治疗指南中指出^【1】大约80%的银屑病患者的病情属于轻到中度，可以仅用外用药治疗，且有很高的有效/安全率。外用药还可以作为辅助治疗用于正在接受紫外线照射、系统治疗以及生物制剂治疗的病情严重者。外用药治疗应该根据患者病情制定个体化方案解放军总医院第一附属医院皮肤科邹先彪

不同的剂型会显著影响药物的用量和渗透性，进而影响疗效。可选择的剂型包括软膏、霜、溶液、凝胶、气雾剂、泡沫、洗发剂、油剂和洗剂。不同剂型适合不同部位的皮损。

外用药治疗既可以是间断的也可以是长程的。一般来讲，强效制剂可以在短期内连续使用，随后在长程治疗中间断使用。尽管外用药治疗银屑病被认为没有明显的副作用，但仍需在医生的指导下进行治疗。

一般认为，400g外用药可以满足一个中等体型的成年人1周全身的用药量（每天两次）。以FTU（Finger Tip Unit）估计外用药的剂量，可使患者更准确的估计外用药的用量^【2】。

对于大多数银屑病患者来说，坚持外用药治疗是不容易接受的。导致这一现象的主要原因包括对药物的不耐受、治疗反应差、不恰当的剂型选择和皮损面积较大。对药物疗效的失望、不方便使用以及对药物副作用的恐惧也是重要的影响因素。患者的年龄以及药物的费用对于治疗计划的坚持执行也产生了重要的影响。改善患者依从性的措施包括选择药效足够的外用药以达到令患者满意的临床疗效，以及根据患者的个体情况选择适当的剂型。

1 皮质类固醇激素

外用皮质类固醇激素是大多数银屑病患者外用药治疗的基础，尤其是对于皮损面积局限的患者。皮质类固醇的作用机制包括抗炎、抗增殖、免疫抑制和收缩血管。这些作用是通过激素与其细胞内的激素受体结合以及调节多种基因的转录，特别是那些与前炎症细胞因子有关的基因来实现的。激素的强度是以其引起血管收缩的能力即Stoughton-Cornell分类系统作为基础来划分的。应根据疾病的严重程度、使用的部位、患者的喜好和患者的年龄来选择合适的外用激素的强度和剂型。弱效的激素可以短时间地用于面部、间擦部位、皮肤较薄的部位以及婴幼儿。在其他部位或是成人患者，中效或强效制剂可以普遍应用于治疗的初期。皮损厚且病程长的患者往往需要使用最强效的激素类型。当外用激素用于治疗银屑病时，应该根据治疗反应逐渐减少使用次数。很多因素会影响外用激素的疗效，如剂型、使用的区域、是否封包、患者的喜好和年龄。

不同类型的外用激素的有效率在同一类别内呈现很大的差别，从41%到92%不等。在为期2周针对204名中到重度银屑病患者基质对照的双盲的试验中，使用丙酸氯倍他索软膏（I类激素）的治疗组中有效率为92%，而对照组为39%（P<0.0003）。在35名银屑病患者的双盲基质对照研究中，使用去羟米松（Desoximetasone）霜（II类激素）3周后，68%的治疗组患者以及23%基质对照组患者呈现出平均总体评价指数的改善（P<0.001）。在27名头皮型银屑病患者的双盲试验中，经过哈西奈德（halcinonide）溶液（II类激素）治疗2周后，74%的患者治疗效果极佳，对照组为45%（P=0.001）。在383名中到重度银屑病患者的随机基质对照研究中，68%-69%的使用0.005%氟地松丙酸酯（fluticasone propionate）软膏（III类激素）4周的患者出现了明显皮肤情况改善，而对照组为29%-30%（P=0.0001）。在190名轻到中度银屑病患者的双盲基质对照研究中，通过3周丁酸氢化可的松软膏（V类激素）的治疗后，实验组病情明显改善的患者为41%，对照组为18%（P=0.002）。在一个为期3周对89名有严重的头皮皮损的随机双盲基质对照研究中，使用0.01%氟轻松软膏（VI类激素）治疗的患者中有83%得到了好或是比较好的改善，对照组为36%（P<0.01）。在对银屑病外用药激素有效率临床研究中。大量关于外用激素的系统性综述都认为强效或极强效激素的治疗效果优于中效或弱效激素。此外，在接受外用激素治疗后，银屑病常常会复发。当II类激素倍他米松的外用治疗突然被终止，平均缓解期为2个月。

外用激素相关的严重副作用使得其临床应用受到了限制。局部皮肤的副作用包括皮肤萎缩，毛细血管扩张，萎缩纹的产生，痤疮，毛囊炎以及紫癜。全身的副作用尽管不常见，所有外用激素都属于C类孕妇用药。

2 维生素D衍生物及局部免疫调节剂

2.1卡泊三醇：卡泊三醇是一种合成的维生素D衍生物，制剂类型包括霜、软膏和溶液。其治疗银屑病的作用机制是通过与维生素D受体的结合抑制了角质形成细胞的增值同时增加了角质形成细胞的分化。卡泊三醇不能与可以改变基础PH值的外用药如乳酸合用。在一项随机安慰剂对照的实验中，70%的银屑病患者（斑块型），其皮损面积从5%-20%，在使用卡泊三醇软膏后呈现出高于75%的有效率，对照组为19%。对于头皮银屑病，在一项随机安慰剂对照的试验中，60%的患者经过卡泊三醇溶液治疗后出现明显的头皮病损情况的改善，同时17%的使用基质治疗的对照组患者有效。

维生素D衍生素可以减少激素类外用药的使用剂量。在1603名中到重度患者的为期4周的试验中，48%的使用0.005%卡泊三醇软膏和0.064%倍他米松丙酸酯的实验组患者（1-2次/天）病情转为轻度，同时在单独使用卡泊三醇软膏的对照组中这一数据位16.5%，在单独使用倍他米松丙酸酯的对照组中这一数据为26.3%。在一个为期52周对828名患者的试验中，69%到74%的用0.005%卡泊三醇软膏和0.064%倍他米松丙酸酯治疗的患者病情明显缓解或是皮损消失，同时使用安慰剂的对照组这一数据为27%（P<0.001）。他卡西醇的使用剂量时一天一次，骨化三醇在皮肤敏感部位如面部、发际线、褶皱部位存在更好的耐受性。

卡泊三醇局部副作用可以发生于使用的部位及其周围，可能发生于35%的患者，其中包括烧灼感、瘙痒、水肿、表皮剥脱、干燥和红斑。继续进行治疗后，这些副作用常常会减轻。全身性副作用包括可逆性的高钙血症和甲状旁腺激素抑制极少发生，除非患者使用了超过推荐剂量（100g/周）的外用药或存在基础肾脏疾病或钙代谢能力受损。因卡泊三醇可能存在光敏性，故卡泊三醇联合UVB光疗被推荐应用。所有的卡泊三醇制剂都属于C类妊娠用药。在儿童（2-14岁）中的使用是有效的并可以被敏感部位的皮肤耐受。

2.2他扎罗汀：他扎罗汀的作用机制包括使分化异常角质细胞正常化，减少过度增生，减少炎症标记物的表达。在318名斑块型银屑病的基质对照的长达12周的临床研究中，50%或是更大面积的病情改善被认为治疗有效，在60%和50%使用0.1%他扎罗汀凝胶和0.05%他扎罗汀凝胶的患者治疗有效，对照组为31%（P<0.05，每组与对照组进行比较）。在1303名斑块型银屑病患者的临床研究中，每天一次使用12周后，40%-51%的使用0.1%他扎罗汀霜和0.05%他扎罗汀霜的患者治疗有效，对照组中为25%。他扎罗汀属于X类孕妇用药，孕妇禁用。其最常见的副作用为用药部位及其周围的皮肤刺痛感。

2.3他克莫司和吡美莫司：外用钙调磷酸酶抑制剂他克莫司和吡美莫司通过阻滞多种炎症细胞因子的合成而在银屑病病理过程中发挥重要的作用。可用于面部或间擦部位的银屑病皮损的治疗中，不会引起皮肤萎缩等由外用激素引起的副作用。二药的封包疗法对斑块型银屑病治疗更为有效。在167例面部和间擦部位银屑病患者的随机双盲基质对照的研究中，65%的使用0.1%他克莫司软膏治疗的患者在治疗8周后皮损全部消失或几乎全部消失，而对照组仅为31%。在一项为期8周的对57名间擦部位银屑病患者的随机双盲基质对照的研究中，71%的使用0.1%吡美莫司霜的患者皮损全部消失或几乎全部消失，而对照组仅为21%。二者最常见的局部副作用为烧灼感和瘙痒，常见于用他克莫司软膏的患者。在沐浴后不要立即使用该药物也可减轻局部的副作用。该类药物提高皮肤肿瘤发生率的现象没有在人类发现。二药都属于C类孕妇用药。

3其他外用药治疗、联合外用药疗法

3.1无药物成分的保湿剂：无药物成分的保湿剂包括封闭性保湿剂、润肤剂和润滑剂，可以广泛应用于银屑病的治疗，其治疗有效率为15%-47%，使用这些制剂的治疗目的是为角质层提供足够的水分并帮助后者保持一定的湿度，没有关于无药物成分保湿剂的禁忌症。大多数可用于孕妇、哺乳期妇女和儿童。

3.2水杨酸：水杨酸作为角质剥脱剂常和其他外用药联合使用可长期用于治疗银屑病。在完全明确其导致角质剥脱原理之前，水杨酸被认为可以减少角质形成细胞之间的连接，同时降低角质层的pH值，这些作用都会使鳞屑性斑块变薄和软化。水杨酸使角质剥脱后使得联合使用的外用药在皮损出的渗透性增强，使联合治疗的有效率提高。外用水杨酸可以提高他克莫司软膏和紫外线光疗的有效性。使用面积超过体表面积的20%或患者存在肝功能或肾功能异常。孕妇局部外用水杨酸制剂是安全的，但禁用于儿童。

3.3地蒽酚：使用地蒽酚治疗银屑病主要用于住院患者。尽管地蒽酚存在多种浓度和剂型，但是依然严重影响使用者的美观、且不易使用。在门诊患者中，地蒽酚主要用于短期接触疗法（20-30分钟），随着皮肤对治疗的耐受程度浓度由1%开始逐渐递增。最常见的副作用为皮肤刺痛和使皮肤、指甲、衣物和其他物品着色。蒽林属于C类孕妇药物。儿童禁用

3.4煤焦油：煤焦油可以通过降低角质形成细胞有丝分裂指数而抑制DNA的合成。Goeckerman 疗法，即煤焦油和紫外线联合疗法最早出现于1925年。改良的Goeckerman 疗法对于重度银屑病患者的门诊治疗发挥着重要的作用。在一直针对18名患者小型研究中，5%煤焦油制剂的治疗效果优于润肤剂。在一项针对324名轻到中度银屑病患者的随机双盲对照试验中，对PASI（Psoriasis Area and Severity Index）分值和患者的总体症状评分的改善，1%的煤焦油溶液优于5%煤焦油浓缩物。因为影响美观，患者使用煤焦油的依从性不好。其他副作用包括刺痛、毛囊炎和对UVA光敏感。在孕期短期使用煤焦油的治疗风险很小。煤焦油禁用于儿童。

3.5联合外用药疗法：因为所有银屑病治疗外用药都存在局限性，联合使用不同种类、不同剂型的外用药对治疗是有益的。外用激素和水杨酸制剂的联合疗法是有效的，因为水杨酸可以通过增加激素的渗透性提高治疗的有效率。激素和维生素D衍生物的联合治疗明显优于任何一种药物单独使用，同时在多数情况下没有明显的副作用。他扎罗汀与中效或强效激素的联合使用效果都优于单独使用他扎罗汀。无论是在治疗中还是疗效持续时间。联合疗法可以提高疗效、延长缓解期并减少了激素副作用。0.1%他克莫司软膏和6%水杨酸联合使用的效果较单独使用他克莫司更好。

3.6外用药疗法的对比：

当卡泊三醇与倍他米松松软膏进行随机双盲为期6周左右对照的临床试验中，使用卡泊三醇的平均PASI值降低了69%，使用倍他米松软膏的平均PASI值降低了61%（P<0.001）。尽管维生素D衍生物与外用激素相比疗效出现得较慢，但它可以延长疾病的缓解期。因此，在一项随机双盲临床试验中，48%使用卡泊三醇软膏的患者病情维持在缓解期，而25%使用倍他米松软膏的患者病情维持在缓解期。

当两种浓度的他扎罗汀凝胶每天使用一次的疗法与0.05%氟轻松霜每天使用2次的疗法持续12周后，疗效无明显的差异，但是他扎罗汀在治疗结束后表现出更长的疗效维持时间。使用他扎罗汀和莫米松联合疗法的患者较单独使用卡泊三醇的患者皮损面积减少的更为显著。

在一项为期6周，随机双盲临床试验中，针对50名存在面部和间擦部位银屑病皮损的患者，他克莫司的疗效优于骨化三醇。在一项为期4周随机双盲安慰剂对照的临床试验中，针对间擦部位存在皮损的80名银屑病患者，吡美莫司的疗效弱于卡泊三醇和倍他米松。

参考文献

1.       Menter A, Korman NJ, Elmets CA, et al.Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis. Section 3. Guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with topical therapies.[J].J Am Acad Dermatol ,2009, 60(4):643-659

2.       邹先彪.FTU外用糖皮质激素的剂量使用指南[J].实用皮肤病学杂志,2009,2(4):210-211