中国白塞病诊疗指南

【概述】

  　白塞病（Bechet’s disease, BD）是一种慢性血管炎症性疾病，主要临床表现为复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎及皮肤损害，也可累及血管、神经系统，消化道、关节、肺、肾、附睾等器官，为一系统性疾病。大部分患者预后良好，眼、中枢神经及大血管受累者预后不佳。EB病毒、单纯疱疹病毒、链球菌、结核菌感染，以及免疫遗传因素（HLA-B₅₁）可能与本病发病有关。约半数患者抗人口腔粘膜抗体阳性及循环免疫复合物存在。患者外周血淋巴细胞亚群比例失调，CD₄⁺/CD₈⁺比例倒置，CD₄₅RA⁺细胞缺乏，淋巴细胞自分泌TNF-α、IL-6、IL-8以及IL-1β可溶性IL-2受体增加，均表明本病有自体免疫和细胞免疫异常。与其他血管炎疾病不同，它累及全身各大、中、小血管，其中以静脉受累最多。组织病理学改变是血管周围淋巴单核细胞浸润，血管壁可有IgG、IgM和C₃沉积，大静脉血栓形成，大动脉由于变性、坏死而形成的血管瘤。血管炎有渗出和增生两种病变，渗出性改变为血管腔出血，管壁水肿，内皮细胞肿胀，纤维蛋白沉积等，增生性病变是内皮细胞和外膜细胞增生，管壁增厚，有时有肉芽肿形成。解放军总医院第一附属医院皮肤科邹先彪

本病在东亚、中东和地中海地区发病率较高，被称为丝绸之路病。我国发病率无确切资料，任何年龄均可患病，发病高峰年龄为16~40岁。我国以女性居多，男性患者血管、神经系统及眼受累较女性多且病情重。   

【 临床表现】

 本病全身各系统均可受累，但多种临床表现较少同时出现，有时须经历数年甚至更长的时间才相继出现。

 1、口腔溃疡  

几乎所有的患者均有类似口疮性口炎的复发性、疼痛性口腔溃疡（Aphthous ulceration，阿弗他溃疡），多数患者以此征为首发症状。溃疡可以发生在口腔的任何部位，多位于舌缘、颊、唇、软腭、咽、扁桃体等处。可为单发，也可成批出现，米粒或黄豆大小，圆形或椭圆形，边缘清楚，深浅不一，底部有黄色覆盖物，周围为一边缘清晰的红晕伴有疼痛。约1~2周可自行消退不留疤痕。重症者溃疡深大愈合慢，偶可遗有疤痕。复发性口腔溃疡为本病的最基本必备症状。

2、生殖器溃疡

    约75%患者出现生殖器溃疡，病变与口腔溃疡基本相似。但出现次数少。溃疡深大，疼痛剧、愈合慢。受累部位为外阴、阴道、肛周、宫颈、阴囊、阴茎等处。阴道溃疡可无疼痛仅有分泌物增多。有患者可因溃疡深而致大出血或阴囊静脉壁坏死破裂出血。

3、眼炎

    约50%左右的病人受累。眼炎可以在起病后数月甚至几年后出现。眼部病变表现为视物模糊，视力减退，眼球充血，眼球痛，畏光流泪，异物感，飞蚊症和头痛等。通常表现为慢性、复发性、进行性病程，  双眼均可累及，眼受累致盲率可达25%，是本症致残的主要原因。最常见的眼部病变为色素膜炎（uveitis）。眼球其余各组织均可受累。角膜炎、疱疹性结膜炎、巩膜炎、脉络膜炎、视网膜炎、视神经乳头炎、坏死性视网膜血管炎、眼底出血等。前房积脓是色素膜炎的最严重形式。色素膜炎及视网膜血管炎为眼损害的特征性表现。此外可有晶状体出血或萎缩、青光眼、视网膜脱落。单独视盘水肿提示脑静脉血栓、颅内病变可导致视野缺损。

4、皮肤病变

   皮损发病率高，可达80%，表现多种多样，有结节性红斑、疱疹、丘疹、痤疮样皮疹，多形红斑、环行红斑、坏死性结核疹样损害、大疱性坏死性血管炎、Sweet病样皮损、脓皮病等。一个患者可有一种以上的皮损。而特别有诊断价值的体征是结节红斑样皮损和对微小创伤（针刺）后的炎症反应。

5、关节损害

   25-60%的患者有关节症状。表现为相对轻微的局限性、非对称性关节炎。主要累及膝关节和其他大关节。本病有时在HLA-B₂₇阳性病人中可累及骶髂关节，与强直性脊柱炎表现相似。

 6、神经系统损害

    又称神经白塞病（neuro-Bechet’s disease），发病率约为5%~50%。常于病后数月至数年出现，少数（5%）可为首发症状。临床表现依受累部位不同而各异。中枢神经系统受累较多见，可有头痛、头晕，Horner综合征、假性球麻痹、呼吸障碍、癫痫、共济失调、无菌性脑膜炎，视乳头水肿，偏瘫、失语、 不同程度截瘫、尿失禁、双下肢无力，感觉障碍、意识障碍、精神异常等。周围神经受累较少见，约为中枢病变的10%，表现较轻，仅有四肢麻木无力，周围型感觉障碍等。此外，当出现非脑膜炎型的头痛，呕吐，颅压增高的表现时，应考虑到有脑血栓的形成。

神经系统损害亦有发作与缓解交替的倾向，可同时有多部位受累，神经系统受累者多数预后不佳，尤其是脑干和脊髓病损是本病致残及死亡的主要原因之一。

 7、消化道损害

   又称肠白塞病（intestinal Bechet’s disease）。发病率为10%~50%。从口腔到肛门的全消化道均可受累，溃疡可为单发或多发，深浅不一，可见于食道下端、胃部、回肠远端、回盲部、升结肠，但以回盲部多见。临床可表现为上腹饱胀、嗳气、吞咽困难、中下腹胀满、隐痛、阵发性绞痛、腹泻、黑便、便秘等。严重者可有溃疡穿孔，甚至可因大出血等并发症而死亡。肠白塞病应注意与炎性肠病及NSAIDs所致粘膜病变相鉴别，右下腹疼痛应注意与阑尾炎相鉴别，临床上常常有因手术后伤口不愈合的病例。

 8、血管损害

    本病的基本病变为血管炎，全身大小血管均可累及，约10%~20%患者合并大中血管炎，是致死致残的主要原因。动脉系统被累及时，动脉壁的弹力纤维破坏及动脉管壁内膜纤维增生，造成动脉狭窄、扩张或产生动脉瘤，临床出现相应表现，可有头晕、头痛、晕厥、无脉。主动脉弓及其分支上的动脉瘤有高度破裂的危险性。静脉系统较动脉系统受累多见。25%左右患者发生表浅或深部的迁移性血栓性静脉炎及静脉血栓形成，造成狭窄与栓塞。下腔静脉及下肢静脉受累较多。可出现Budd-Chiari综合征、腹水、下肢浮肿。上腔静脉梗阻可有颌面、颈部肿胀、上肢静脉压升高。浅表静脉炎可引起远端肢体的结节。

 9、肺部损害

    肺部损害发生率较低，约5%~10%，但大多病情严重。肺血管受累时可有肺动脉瘤形成，瘤体破裂时可形成肺血管-支气管瘘，致肺内出血；肺静脉血栓形成可致肺梗塞；肺泡毛细血管周围炎可使内皮增生纤维化影响换气功能。肺受累时患者有咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困难等。大量咳血可致死亡。

10、其他

   肾脏损害较少见，可有间歇性或持续性蛋白尿或血尿，肾性高血压，肾病理检查可有IgA肾小球系膜增殖性病变或淀粉样变。

心脏受累较少。可有心肌梗塞、瓣膜病变、传导系统受累、心包炎等。心腔内可有附壁血栓形成，少数病人心脏呈扩心样改变、缩窄性心包炎样表现，心脏病变与局部血管炎有关。

 附睾炎发生率约为4%~10%，较具特异性。急性起病，表现为单或双侧附睾肿大疼痛和压痛，1~2周可缓解，易复发。

 妊娠期可使多数病人病情加重。也有眼色素膜炎缓解的报道。可有胎儿宫内发育迟缓，产后病情大多加重。近10%的病人出现纤维肌痛综合征样表现，女性多见。  

【诊断要点】

1、临床表现

  病程中有医生观察和记录到的复发性口腔溃疡、眼炎、生殖器溃疡以及特征性皮肤损害，另外出现大血管或神经系统损害高度提示BD的诊断。

2、实验室检查

  本病无特异性实验室异常。活动期可有血沉增快、C反应蛋白升高；部分患者冷球蛋白阳性。血小板凝集功能增强。HLA-B51阳性率57％~88％ ，与眼、消化道病变相关。

3、特殊检查

   神经白塞病常有脑脊液压力增高，白细胞数轻度升高。脑CT及磁共振（MRI）检查对脑、脑干及脊髓病变有一定帮助，急性期MRI的检查敏感性高达96.5%，可以发现在脑干、脑室旁白质和基底节处的增高信号。慢性期行MRI检查应注意与多发性硬化相鉴别。MRI可用于神经白塞病诊断及治疗效果随访观察。

胃肠钡剂造影及内窥镜检查、血管造影、彩色Doppler有助诊断病变部位及范围。

肺X线片可表现为单或双侧大小不一的弥漫性渗出或圆形结节状阴影，肺栓塞时可表现为肺门周围的密度增高的模糊影。高分辨的CT或肺血管造影、同位素肺通气/灌注扫描等均有助于肺部病变诊断。

4、针刺反应试验（Pathergy test）

用20号无菌针头在前臂屈面中部垂直刺入约0.5cm沿纵向稍作捻转后退出，24~48小时后局部出现直径>2mm的毛囊炎样小红点或脓疱疹样改变为阳性。此试验特异性较高且与疾病活动性相关。静脉穿刺或皮肤创伤后出现的类似皮损具有同等价值。

5、诊断标准

   本病无特异性血清学及病理学特点，诊断主要根据临床症状，故应注意详尽的病史采集及典型的临床表现。为便于本病的诊断，国际白塞病研究组于1989年制定了白塞病国际分类标准，见表1。

表1  白塞病国际分类标准

1、    反复口腔溃疡：1年内反复发作3次。有医生观察到或有患者诉说有阿弗他溃疡。

2、    反复外阴溃疡：有医生观察到或有患者诉说外阴部有阿弗他溃疡或疤痕。

3、    眼病变：前和（或）后色素膜炎、裂隙灯检查时玻璃体内有细胞出现或由眼科医生观察到视网膜血管炎。

4、    皮肤病变：由医生观察到或患者诉说的结节性红斑、假性毛囊炎或丘疹性脓疱；或未服用糖皮质激素的青春期后患者出现痤疮样结节。

5、    针刺试验阳性：试验后24－48小时由医生看结果。

有反复口腔溃疡并有其他4项中2项以上者，可诊断为本病，但需除外其他疾病。

其他与本病密切相关并有利于诊断的症状有：关节痛或关节炎、皮下栓塞性静脉炎、深部静脉栓塞、动脉栓塞和（或）动脉瘤、中枢神经病变、消化道溃疡、附睾炎和家族史。

 

 

  应用标准时注意：国际研究组的标准并不能取代对个别患者的临床判断；对血管及神经系统病变的关注应成为进行疾病评价的一部分；患者的多种表现可以在几年内陆续出现，应有医生的记录作为诊断依据。

6、鉴别诊断

 本病以某一系统症状为突出表现者易误诊为其他疾病。以关节症状为主要表现者，应注意与类风湿关节炎、赖特（Reiter）综合征、强直性脊柱炎相鉴别；皮肤粘膜损害应与多形红斑、结节红斑、梅毒、Sweet病、Stevens-Johnson综合征、寻常性痤疮、单纯疱疹感染、热带口疮（Sprue）、系统性红斑狼疮、周期性粒细胞减少、AIDS病相鉴别；胃肠道受累应与局限性肠炎（Crohn病）和溃疡性结肠炎相鉴别。神经系统损害与感染性、变态反应性脑脊髓膜炎、脑脊髓肿瘤、多发性硬化、精神病相鉴别；附睾炎与附睾结核相鉴别。

【治疗方案及原则】

 本病目前尚无公认的有效根治办法。多种药物均有效，但停药后大多易复发。治疗的目的在于控制现有症状，防治重要脏器损害，减缓疾病进展。

 1、一般治疗

     急性活动期，应卧床休息。发作间歇期应注意预防复发。如控制口、咽部感染、避免进刺激性食物。伴感染者可行相应的治疗。

 2、局部治疗

 口腔溃疡可局部用糖皮质激素膏、冰硼散、锡类散等，生殖器溃疡用1：5000高锰酸钾清洗后加用抗生素软膏；眼结、角膜炎可应用皮质激素眼膏或滴眼液，眼色素膜炎须应用散瞳剂以防止炎症后粘连，重症眼炎者可在球结膜下注射肾上腺皮质激素。

  3、全身治疗

    （1） 非甾类抗炎药：具消炎镇痛作用。对缓解发热、皮肤结节红斑、生殖器溃疡疼痛及关节炎症状有一定疗效，常用药物有布洛芬0.4~0.6，3/d；萘普生，0.2~0.4，2/d；双氯酚酸钠，25 mg, 3/d等，或其他COX-2选择性抑制剂（见类风湿关节炎治疗）。

 （2） 秋水仙碱：可抑制中性粒细胞趋化，对关节病变、结节红斑、口、阴溃疡、眼色素膜炎均有一定的治疗作用，0.5mg，3/d。应注意肝肾等不良反应。

  (3) 酞胺哌啶酮（Thalidomide）：用于治疗严重的口腔、生殖器溃疡。宜从小剂量开始,逐渐增加至50mg,3/d。注意妊娠妇女禁用，以免引起胎儿畸形，另外有引起神经轴索变性的副作用。

(4)肾上腺糖皮质激素：对控制急性症状有效，停药后易复发。故主要用于全身症状重、有中枢神经系统病变、内脏系统的血管炎、口、阴巨大溃疡及急性眼部病变。疗程不宜过长，一般2周内症状控制即可逐渐减量后停药。有大静脉炎时皮质激素可能促进血栓形成。长期应用可加速视网膜血管的闭塞。常用量为强的松40~60mg/d，重症患者如严重眼炎、中枢神经系统病变、严重血管炎患者可考虑采用静脉应用大剂量甲基强的松龙冲击，1000mg/d，3天为一疗程，同时配合免疫抑制剂效果更好。

 (5)免疫抑制剂：重要脏器损害时应选用此类药。常与肾上腺皮质激素联用。此类药物副作用较大，用药时间应注意严密监测。

①苯丁酸氮芥（chlorambucil, CB1348）：用于治疗视网膜、中枢神经系统及血管病变。用法为2mg，3/d。持续使用数月直至病情控制至稳定，然后逐渐减量至小量维持。病情完全缓解半年后可考虑停药 。但眼损害应考虑用药2~3年以上，以免复发。用药期间、应定期眼科就诊检查。副作用有继发感染，长期应用有可能停经或精子减少、无精。

②硫唑嘌呤（Azathioprine）：效果较苯丁酸氮芥差。用量0.1，2/d。可抑制口腔、眼睛的病变、关节炎。停药后易复发。可与环孢素A联用。

③甲氨蝶呤（Methotrexate）：低剂量（每周7.5~15mg，口服或静注)可用于治疗神经系统病变及皮肤粘膜病变。停药数月后病情可复发，故需要长时间的治疗。副作用有消化道及骨髓抑制、肝损害等。

④环磷酰胺（Cyclophosphamide）：在急性中枢神经系统损害或肺血管炎、眼炎时，与强的松配合使用，采用大剂量静脉冲击疗法，每次用量0.5~1.0/m体表面积。3~4周后重复使用。使用时嘱病人大量饮水，以避免出血性膀胱炎的发生，此外可有消化道反应及白细胞减少。对慢性病变作用有限。

⑤环孢素A（Cyclosporine A）：治疗对秋水仙碱或其他免疫抑制剂有抵抗的眼白塞病效果较好。剂量为每天3~5mg/kg。应用时注意监测血压和肝肾功能，避免不良反应。

(6) 其他

①α干扰素：治疗口腔损害、皮肤病及关节症状有一定疗效，也可用于眼部病变的急性期治疗。

②  Infliximab用于治疗复发性色素膜炎疗效肯定无明显副作用.

③中药雷公藤制剂对口腔溃疡、皮下结节、关节病、眼炎有肯定疗效。对肠道症状疗效较差。

④抗凝剂（阿斯匹林、潘生丁）及纤维蛋白疗法（尿激酶、链激酶）亦可用于治疗血栓疾病，但不宜骤然停药，以免反跳。

⑤如患者有结核病或有结核病史，如上述治疗效果不满意，可试行抗结核治疗，三联抗痨至少半年以上，观察疗效。

4、手术治疗

 重症肠白塞病并发肠穿孔时可行手术治疗，但肠白塞病术后复发率可高达50%。复发与手术方式及原发部位无关，故选择手术时应慎重。血管病变手术后也可于术后吻合处再次形成动脉瘤，故一般不主张手术治疗，采用介入治疗可减少手术并发症。眼失明伴持续疼痛者可手术摘除。手术后应继续应用免疫抑制剂治疗可减少复发。

    【预后】

本病一般呈慢性，易治疗。缓解与复发可持续数周或数年，甚至长达数十年。在病程中可发生失明，腔静脉阻塞及瘫痪等。本病由于神经系统、血管、胃肠道受累偶有致死。

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