结蛋白基因新突变导致的结蛋白病

患者的主要特点是心肌病和骨骼肌病

洪道俊，栾兴华，张巍，王朝霞，袁云

    结蛋白是由476个氨基酸构成的一种肌纤维中间丝蛋白，结蛋白病是由于结蛋白基因突变导致的一种遗传性肌病，属于肌原纤维肌病的一个亚型。遗传方式包括显性遗传和隐性遗传。主要的肌肉病理改变表现为以结蛋白为主的多种蛋白在肌纤维内异常聚集，导致肌纤维内包涵体形成和肌纤维结构的破坏。电镜下表现为Z盘附近肌节的降解和斑块状电子致密包涵体的形成。主要表现为骨骼肌、心肌和平滑肌不同程度的受累，在临床表现具有很大的异质性。本文报道4种结蛋白新突变导致的4个结蛋白病家系，对其临床表现和病理改变进行讨论。北京大学第一医院神经内科袁云

    方法：4个常染色体显性遗传的家系内共有39例患者，男性19例，女性20例，均在成年期发病。以心脏受累为首发表现的15例，以肢体无力为首发的23例，1例患者以慢性腹泻首发。扩张型心肌病2例，限制性心肌病2例，12例安装心脏起搏器，3例患者猝死。6例患者行肌电图检查。6例患者行肌肉活检。包括先证者在内共有30人家系成员以及50例正常对照进行结蛋白基因测序。构建野生型和突变型的质粒，分别转导C2C12和SW13细胞，观察突变型结蛋白对细胞形态的影响。

    结果：6例患者的肌电图均出现典型的肌源性损害，1例患者伴随神经传导速度改变。6例患者的肌肉活检均显示在不同程度的肌营养不良改变的基础上，肌纤维内出现无定形物质沉积。免疫组化显示肌纤维内出现以结蛋白为主的多种蛋白沉积。电镜下显示Z盘附近颗粒丝状电子致密物质聚集，2例患者出现大量的环状杆状体聚集。在4个家系中分别发现结蛋白存在S12F、L274P、L274R和E457V新突变，其中L274P和L274R是首个位于结蛋白2A区的突变。无症状的家系成员以及50例健康对照无这些突变。体外细胞转染研究显示突变型结蛋白质粒导致细胞内的结蛋白主线颗粒状或团块状聚集。结论：结蛋白病临床的突出表现为骨骼肌和心肌联合受累，超过1/3的患者需要安装起搏器或猝死。肌肉病理改变符合经典的结蛋白病改变，但出现环状杆状体罕见报道。4个新发现的点突变，经过体外细胞转染研究均证实为致病突变，也提示我国人群结蛋白病发病率不低。