乙型肝炎病毒相关性肾小球肾炎

【概述】

乙型肝炎病毒相关型肾小球肾炎是乙型肝炎病毒感染继发的肾小球肾炎，并经血清免疫学及肾脏病理活检所证实，同时排除系统性红斑狼疮等其他病因所致的肝肾病变的一种疾病。中国中医科学院广安门医院肾病科占永立

【流行病学】

我国是乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒）感染的高发区。流行病学调查表明：我国HBsAg阳性率为9.8%；住院肾小球肾炎患者中，乙型肝炎病毒感染伴肾小球肾炎的发生率为15.6%。发病年龄多为儿童及青少年，其中男性发病率明显高于女性，男女比率约为2.9：1。

【发病机制】

乙型肝炎病毒抗原抗体复合物沉积于肾组织是其主要发病机制，另外，乙型肝炎病毒直接侵犯肾组织亦是重要的致病途径，基因易感性也可能起关键作用。

【临床表现】

乙型肝炎病毒相关性肾炎的临床表现多种多样，可表现为肾病综合征、单纯性血尿、慢性肾炎综合征、急进性肾炎综合征等。一部分患者肾炎发病前有肝炎、肝功能异常病史，肾组织乙型肝炎病毒阳性患者血清e抗原阳性率明显高于阴性患者，而e抗体阳性率明显低于阴性组患者，提示乙型肝炎病毒复制活跃是乙型肝炎病毒相关性肾炎发病的重要环节。另外还有部分患者表现为血沉加快、血清免疫球蛋白水平及补体水平下降等。

儿童与成人在病史、临床表现、病理特征等方面有诸多不同，现总结如下：

成人与儿童乙型肝炎病毒－GN临床表现的区别

	儿童	成人
传播方式	远东地区垂直传播 美国、非洲、欧洲水平传播	未知 高流行区水平传播，在低流行区多与吸毒、性传播有关。
临床表现	无症状的尿检异常或血清学异常 肾病综合征	肾病综合征或蛋白尿伴镜下血尿
性别	大多数为男性（80％）	男性比率低于儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎
平均发病年龄	水平传播者：5～7岁 垂直传播者：婴儿期	任何年龄组
急性肝炎	发病率低	经常在非乙肝流行区与吸毒、同性恋和AIDs相关的乙型肝炎病毒-膜性肾病成人中发生
组织病理学	大多为膜性肾病（>85%）	通常为膜性肾病，但与IgA肾病有关
肾功能	大于95％患儿肾功能正常	>25％进展为ESRD

【辅助检查】

除部分患者符合肾病综合征改变外，多见蛋白尿、血尿及尿沉渣异常。血清免疫学检查显示：HBsAg、抗-HBs大多数为阳性，HBeAg大部分阳性；IgG、IgA可增高，低补体血症，部分病人可出现血清C3水平下降被认为是乙型肝炎病毒相关肾炎的一项重要指标。

【肾脏病理学检查】

乙型肝炎病毒相关性肾炎包括几乎所有肾脏病理表现类型：膜性肾病（膜性肾病）、系膜增生性肾炎（MsPGN）、膜增生性肾炎（MPGN）、毛细血管内增生性肾小球肾炎（EPGN）、IgA肾病、微小病变肾病（MCD）及局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）等。病理组织学上，乙型肝炎病毒相关性肾炎与相应类型的原发性肾炎相似，但电镜检查时可见病毒颗粒并可见管状网状包涵物（tubuloreticular inclusions），表明本病与病毒感染有关。

【病程及预后】

乙型肝炎病毒相关性肾炎的自然病程仍不清楚，30％～60％乙型肝炎病毒-膜性肾病患者在发病12月或更长时间可自行缓解，其余患者持续存在蛋白尿和水钠潴留。HBeAg血清转换与蛋白尿缓解密切相关，但也有部分患者蛋白尿持续存在而进展为ESRD。大部分儿童患者呈良性病程，Glibert等于1994年报道71名乙型肝炎病毒相关性肾炎患者中，37（52.1%）例在随访90月后实现自行缓解，其中33（89.2%）实现HBeAg的血清转换。从HBeAg清除到肾病缓解平均间隔时间为5个月。未经抗病毒治疗的乙型肝炎病毒相关肾病综合征患儿的病程呈持续进展状态，其中1.4%～2.8%进展为ESRD；相反，未经抗病毒治疗的成人乙型肝炎病毒-膜性肾病患者中1/3患者进展为ESRD。在儿童，蛋白尿平均持续时间为30个月，累及缓解率为4年内64％，10年84％，肾病综合征的缓解与乙型肝炎病毒抗原尤其是HBeAg阴转平行。在大部分患者中，HBeAg阴转后6个月蛋白尿也消退。但是乙型肝炎病毒的自发清除率极低。在对46名HBeAg和HBsAg双阳性的南非儿童的随访发现，只有22％患者HBsAg和HBeAg实现自发性清除伴肾病综合征缓解。

【诊断与鉴别诊断】

（一）西医诊断

目前诊断多采用1989年10月在北京召开的乙型肝炎病毒相关肾炎座谈会上确定诊断标准：1.血清乙肝病毒标志物阳性；2.患肾小球肾炎并除外狼疮肾炎等继发性肾小球疾病；3.肾组织切片中找到乙肝病毒抗原或乙型肝炎病毒-DNA；4.肾组织病理为膜性肾病。（说明：1.符合1、2、3条即可确诊，不论肾组织病理如何；2.符合1、2条诊断标准且肾组织病理确诊为膜性肾病时，尽管肾组织切片中未查到乙型肝炎病毒抗原或乙型肝炎病毒-DNA，可作为拟诊；3.我国为乙型肝炎病毒感染高发区，如肾小球疾病患儿同时存在乙型肝炎病毒抗原血症，尚不足以作为乙型肝炎病毒相关性肾炎的诊断依据）。

（二）鉴别诊断

乙型肝炎病毒相关性肾炎与原发性膜性肾病鉴别：乙型肝炎病毒相关性肾炎以膜性肾病和膜增殖性肾小球肾炎最常见，其膜性肾病的病理形态学与原发膜性肾病略有不同，很少有典型的钉突病变，而以毛细血管基底膜不规则增厚、假双轨形成及连环状结构为特征，免疫复合物及电子致密物可出现于肾小球的不同部位，体积大小不等，甚至出现巨快状沉积。免疫病理学检查常出现“满堂亮”现象。

【西医治疗】

1．糖皮质激素

迄今为止多数研究均不提倡糖皮质激素治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎，虽然也有人基于降低蛋白尿的考虑使用糖皮质激素，但越来越多的学者发现糖皮质激素并不能缓解肾病综合征或导致病毒清除。有突然停用激素后导致慢性肝炎恶化的报道。Lai 等人对于糖皮质激素在乙型肝炎病毒相关性肾炎中治疗作用的前瞻性研究表明，对8名乙型肝炎病毒-膜性肾病患者用糖皮质激素治疗6个月后，发现激素治疗组出现一过性病毒复制活跃，血清HBeAg和乙型肝炎病毒-DNA升高。7名仅用利尿剂治疗的患者中2名实现自发缓解，较激素治疗组明显延迟。对一名患者行重复肾活检，并未发现激素对肾脏有保护作用。另外，在激素治疗后肾小球中发现病毒样微粒也证实了激素可导致病毒复制活跃。但也有在用IFN-α治疗之前先给予小剂量激素口服，1mg/Kg.d持续两周，后突然停药，继而给予IFN-α100万单位，隔日一次肌注。认为激素可诱导免疫抑制反应。停药后就出现了针对被感染细胞的一种免疫反跳，此时给予IFN-α治疗，可促进协同作用。因此，乙型肝炎病毒相关性肾炎应慎用激素，只有在肾病无法控制时，在医生的严密监视下，同时或续贯给予IFN-α治疗时才能小剂量应用，最大剂量应控制在0.6mg/kg.d，疗程在六个月之内为宜。

2．干扰素-α

一般作者使用剂量为每次500万iu（300万～800万）每周用药3次或隔日给药，疗程8～12月不等，一般为16周。但结果差异较大。Lin等报道，用IFN-α治疗，每次500～800万单位，每周3次，疗程12个月，3个月后尿蛋白全部转阴，12个月时80％实现了HBeAg血清转换，HBsAg的阴转率为60％，考虑可能与剂量大、疗程长有关系。目前认为，对IFN-α治疗出现的血清学反应直到治疗8～12周以后才出现，因此建议疗程至少应3个月，综合各家的报道，对乙型肝炎病毒-膜性肾病的总有效率为20％～62.5%。

不良反应：有发热、寒战、低血压、恶心、腹泻、头痛、疟疾、肌痛，及不常见的恶液质、脱发、精神神经系统失调。一般无需特殊治疗，在继续使用7～10天内消失。但价格昂贵，需皮下注射。另外需要注意的是，TNF-α治疗6～8周，有应答的患者常出现ALT升高，有的患者表现为ALT阶段性的波动。表明患者免疫系统被激活，机体正在清除病毒。一般治疗3～4个月ALT即可恢复正常，并伴有HBeAg和乙型肝炎病毒-DNA转阴。ALT升高者通常预后较好，不提倡降酶，但若出现黄疸，应停用并给予对症处理。治疗结束后出现的ALT升高，可能是由于TNF－α的延迟抗病毒效应造成的，可继续应用，并提示预后良好。

3．拉米夫定

剂量：拉米夫定是口服制剂，推荐成人剂量为100mg/d，在儿童，3mg/kg.d的剂量所达到的血药浓度和对乙型肝炎病毒的抑制程度与成人100mg/d的效果相似，可加量至100mg/d。治疗前ALT水平2～5倍于正常值，病毒复制活跃，肝功能代偿的患者拉米夫定的疗效最好。对于HBeAg阳性患者治疗1年时完全应答者建议至少在继续服药6个月，间隔3月复查一次，仍维持完全应答者可停药观察；治疗前HBeAg阳性患者，治疗1年时部分应答者建议继续用药至完全应答后，再继续用药6月，间隔3月复查一次，仍持续完全应答可停药观察；HBeAg阴性伴乙型肝炎病毒-DNA复制活跃患者完全应答者，其疗程至少2年，无论治疗前HBeAg阴性或阳性患者，治疗1年时仍无应答者，应停药观察或改用其他抗病毒治疗。对于妊娠妇女和儿童应用拉米夫定的临床研究尚无定论，因此我国目前暂时规定妊娠妇女和12岁以下的儿童乙型肝炎病毒感染不用拉米夫定治疗。

不良反应及副作用：拉米夫定最大的问题就是耐药突变，一般而言，乙型肝炎病毒的YMDD突变常发生在拉米夫定治疗6个月以后，并随着治疗时间延长发生率逐渐升高。拉米夫定的其他不良反应包括：（1）过敏反应，表现为血管神经性水肿和荨麻疹；（2）甲沟炎，使用抗生素有效；（3）精神障碍；（4）骨髓抑制；（5）性功能障碍；（6）水肿；（7）窦性心动过速；（8）低钾血症；（9）其他如脂代谢紊乱、冻肩综合征等，临床少见。

4．酶酚酸酯

酶酚酸酯（MMF）是从青酶族菌中提纯的一种新型微生物产物。1992年首次用于肾移植排异反应，此后，MMF开始广泛应用于预防和治疗器官移植排斥反应，近年来开始扩展至免疫性肾小球肾炎，特别是自身免疫性疾病、乙开肝炎病毒相关性肾炎及血管炎等。

5．其他

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）已被证实可降低蛋白尿，他汀类降脂药可以降低小管间质的高代谢状态，延缓肾脏病的进展。在用上述药物的同时，联用这些药物对改善患者的长期预后有重要作用。

【中医治疗】

辨证论治

1.    肝郁脾虚证

主证：胁肋胀痛，脘闷腹胀，纳差口苦，神疲乏力，肢体浮肿，便溏不爽，尿少色黄，多泡沫，舌红，苔黄腻脉弦滑。

治法：疏肝健脾。

主方：小柴胡汤合五苓散加减。

中药：人参10g，虎杖15g，白术10g，甘草10g，泽泻20g，茯苓15g，猪苓15g，柴胡15g，川芎20g，地龙20g，车前草30g。

加减法：纳差口苦者，加藿香、佩兰。黄芩以健脾化湿；若尿少肢肿者，加泽泻、车前子以利尿消肿；或黄疸者，加茵陈、鸡骨草、凤尾草以利湿退黄。

2.    脾肾两虚证

    主证：纳少腹胀，饭后尤甚，腰膝酸软，耳鸣健忘，大便溏薄，乏力困倦，肢体水肿，舌淡苔白，脉沉弱。

治法：补益脾肾，利水除湿。

主方：防己黄芪汤加减。

中药：汉防己10g，黄芪30g，白术10g，甘草10g，车前草30g，五味子10g，大枣10g，山药30g，当归10g，山茱萸30g。

加减法：恶心呕吐者，加陈皮、半夏、竹茹以和胃止呕；若腹胀明显，加枳壳、佛手以理气消肿。

3．湿热内蕴证

主证：胁肋疼痛，烦躁易怒，口苦纳差，神疲乏力，小便短赤，大便干结或粘滞不爽，舌苔黄腻，脉弦滑。

治法：清利湿热

主方：茵陈蒿汤

中药：茵陈30g，栀子12g，大黄9g。

加减：水肿明显者，加茯苓、泽泻、大腹皮、车前草；烦躁易怒者，加香附、郁金；纳少便溏者，加白术、焦三仙、鸡内金。

4．气滞血瘀证

主证：病久缠绵不愈，胁肋刺痛，面色黧黑，形体消瘦，小便短少，舌质暗红或有瘀点瘀斑，脉细涩。

治法：活血化瘀，行气利水。

主方：血府逐瘀汤

中药：桃仁12g,红花12g,当归12g,生地黄12g,川芎12g,赤芍12g,牛膝12g,桔梗9g,柴胡12g,枳壳12g,甘草6g。

加减：水肿明显者，加茯苓、泽泻、大腹皮；胸胁胀痛者，加香附、郁金；口干，舌红者，加生地、丹皮。

【预防和调护要点】

预防：乙型肝炎病毒感染率愈高，肾小球肾炎的发病率愈高。自从20世纪90年代我国普遍实行乙肝疫苗的计划免疫以来，乙型肝炎病毒感染率及HBsAg携带率已明显降低。调查显示3～8岁组两者下降幅度均在95.0％以上，1～2岁组的HBsAg阳性率也下降了82.2％，对控制我国的乙肝流行具有重要意义。目前儿童乙型肝炎病毒感染率已降至0.5％以下。儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎明显减少。儿童膜性肾病的患病率也逐渐减少。但是，母婴传播和接种失败仍有一定的比例。进一步控制乙型肝炎病毒感染的发病应重点放在阻断乙型肝炎病毒母婴传播（包括孕妇产前筛查，高危孕妇产前乙型肝炎免疫球蛋白的注射，高危新生儿HBIG和疫苗联合预防）及加强高危患者血清学随访工作。

护理  忌酒，避免劳累，定期进行肝脏、肾脏相关检查。