胃癌化疗指南2009版（解读）

胃癌化疗指南2009版（解读）

一、前言

    胃癌是我国高发肿瘤之一，每年新发病例占全球40%以上，近四年来，通过NCCN中国版治疗指南在国内的大力推广，胃癌的规范治疗得到很大的改善，但如何解读治疗指南，如何深刻认识指南中引用的临床研究证据，需要大家不断沟通交流。

    胃癌的药物治疗方面还远远滞后于其它实体瘤，不像乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌那样有充分的循证医学证据告诉我们何种选择最佳，甚至可以根据患者以及肿瘤生物学特征来选择治疗药物和方案。胃癌的治疗其未知和争议的地方很多，而胃癌患者的身体情况也与其它肿瘤患者不同，这就要求我们在临床实践中，慎重抉择，否则可能会使患者失去最佳治疗时机。目前的NCCN中国版胃癌治疗指南，仅能告诉我们原则、框架，我们必须结合临床实际，根据患者的个体状况做出抉择。

二、 术前分期检查与术前治疗

    比如，面对一位初诊的胃癌患者，根据指南你必须要对患者进行治疗前分期检查，在全面检查后要由多学科的团队讨论来决定下一步的治疗，这样的框架原则，没有医生会否定。如果此患者术前分期检查显示是T3N+M0 时，从指南中要求我们给予术前新辅助化疗，按照指南我们应该选择ECF或改良的ECF方案，而改良的方案包括EOF、EOX、ECX，这几个方案中都是包括表阿霉素的三药联合方案，但如果患者年龄76岁，一般状况较好，但曾有心肌缺血改变并半年前曾有心前区不适史等，可能耐受不了此三药联合化疗，那我们应该怎么办？是不做还是选择其它化疗方案？这在指南中并没有告诉我们，但在总则中告诉的是，患者可以参加临床研究，说明现在的推荐还有许多问题。已经进行的较小样本量的临床研究结果是否可以引用，这就需要我们了解这些研究给患者可能带来的利与弊，权衡后再决定。还有一种情况，如果患者可以耐受推荐方案，是否所有患者都进行三个周期再手术呢？答案显然不是，因为胃癌的化疗并不是所有患者都受益，如何早期评价就是我们临床实践中必须要做到的，1~2个周期就可以根据患者的症状和影像、胃镜、肿瘤标志物等检查评估，如果患者没有从新辅助治疗中获益，那就要及时进行手术治疗，而不需要再考虑二线化疗。那这些胃癌患者术后如何选择辅助治疗呢？原方案显然不再合适，但什么方案合适呢，胃癌治疗指南没有告诉我们，是因为没有这方面的循证医学证据，但有几点个人意见可供参考：一是这样的患者基本是原发耐药的患者，再对其它药物起效的几率很小，所以尽量不给予辅助化疗；二是即便给予化疗，也要尽量选择安全而理论上并没有交叉耐药的药物；三是根据患者的病理分期、术后复发风险考虑能否放化疗结合。

三、术后辅助治疗

    现在国内术前新辅助化疗的开展还不是很普遍，或者由于这样或那样的原因没有进行术前化疗的局部进展期胃癌患者很多，接治这样的患者，就涉及术后辅助治疗，对于没有采用术前化疗的患者，术后治疗方式一直以来是东西方争议点，放化疗还是化疗？按照美国的NCCN治疗指南，应该采用术后放化疗，这个是一类推荐方案，但仔细阅读其循证医学证据来源的INT 0116临床研究发现，术后放化疗较仅行手术显著延长了患者的总生存期和无病生存期(分别延长了9个月和11个月)。但由于该试验纳入病例中90%以上为D0/D1切除术，而D2根治术与D0/D1术后复发和转移模式已有不同，如美国报道常规施行D0/D1胃癌根治术后残胃及手术野淋巴结复发率高达72%之多；荷兰报道D1根治术后术野局部复发导致的病死率高达36%，而D2根治术则降至27%；日本和韩国的临床随访资料中D2根治术后残胃或区域性淋巴结复发仅占25%左右，而以腹膜播散以及淋巴结转移为主，并是最主要的预后影响因素。这些临床观察的结果说明D2根治术后局部复发并非主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善D2根治术后患者的远期生存有待探讨。韩国在ASCO 2009 GI会议上报道了D2式术后胃癌患者，一组采用XP方案(卡培他滨联合顺铂)联合放疗，一组为单纯XP方案辅助化疗的随机对照临床研究，会上初步报道了两组的安全性，对于生存方面的差异还需要继续随访，相信在未来的两三年会告诉我们结果。但就目前对于D0/D1术后的胃癌患者(目前我国采用此术式的仍在多数)，仍应采用术后放化疗。

    对于D2术式的患者，一项日本的临床试验证实S-1单药辅助化疗，可以提高3年生存期，但对于远处复发风险高度患者并没有明显降低三年死亡风险，中国版对此进行了改进，建议对接受D2 式手术切除的患者进行术后辅助化疗，III期患者建议联合方案，何种方案？同样没有高级别循证医学证据的推荐方案，有几点意见供大家参考：一是把握患者所用方案必须高效低毒，也就是说安全是特别重要的，目前的趋势是两联药物可能好些；二是注意观察患者不良反应，及时防治；三是及时调整，避免给患者带来不必要的损伤。不能过度治疗，要均衡患者的体力状况、体重、自我感觉等等。治疗指南中没有告诉我们应该治疗多长时间，但根据现有的临床研究结果，我们建议联合化疗不超过6个月，单药化疗不超过一年。

四、晚期姑息治疗

    对于失去手术机会或术后复发转移的胃癌患者，KPS评分≥60或ECOG评分≤2者应考虑接受姑息化疗。5-氟尿嘧啶静脉注射+顺铂可带来20%~30%的缓解率(RR)和8~9个月的OS，基于国内基本医疗保险的限制，此方案仍作为2B类推荐方案之一。在此方案中加入表柔比星(ECF方案)或多西他赛(DCF方案)可增加约10%~20%的RR，OS增幅在1~2个月左右，但三药方案不良反应较高。潍坊医学院附属医院消化内科季万胜
   ECF方案中的顺铂和5-FU可分别被奥沙利铂和卡培他滨(希罗达)替代。2008年发表在《新英格兰医学杂志》上的REAL-2研究用2×2析因分析对比了ECF方案及其三种替代方案的疗效，显示EOX(表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨)组的OS最长(11.2个月)，并显著优于ECF方案的OS9.9个月。ML17032研究对比了XP方案(卡培他滨+顺铂)与FP方案(5-FU+顺铂)的疗效，再次显示XP方案在RR、无进展生存(PFS)和OS方面可能具有一定优势。今年的Annals of Oncology 杂志上发表了meta分析，Okines等将这两项治疗进展期胃癌的III期临床研究--REAL-2试验和ML17032试验的所有原始临床资料进行了汇总统计分析。两项试验共纳入1320余例患者。通过meta分析，应用卡培他滨为基础的化疗方案的受试者的中位总生存期322天，明显优于以氟尿嘧啶为基础的化疗方案(285天)，P＝0.027；客观疗效也是卡培他滨联合方案疗效更佳；多因素分析显示，男性、一般状况较好、年龄大于60岁者更易从卡培他滨的治疗中获益。由于这两个试验的受试者进行二线治疗的比例较低(分别为14%和24%)，因此一线治疗的生存期分析具有更大的可信度和说服力。由于两个试验的评估周期不同：ML17032试验是6周评估一次，而REAL2试验是12周评估一次，所以对无进展生存期两试验联合分析可比性较差，所以没有得出明显差异，但这并不影响总生存期的判断结果。而且从两个实验的独立安全性分析来看，卡培他滨的除了手足综合症以外其它都优于氟尿嘧啶的。

    从这篇meta分析的数据来源(融合两试验的原始数据库资料)和分析方法来看，这个结果是可信的，所以综合疗效、生存期以及安全性结论，卡培他滨在进展期胃癌的治疗作用优于5-氟尿嘧啶，而且口服方便，不需要深静脉置管，住院时间短，化疗安全性好。而且试验参加患者，来源于东西方，我国也有多个中心参加了ML17032的临床试验，并未见东西方疗效和安全性的差异。所以从这些试验以及meta分析，肯定了卡培他滨在胃癌治疗中的地位。而国内的一组临床试验结果也证实了XP方案在中国胃癌患者中的疗效和安全性，因此以卡培他滨替代5-FU联合顺铂在中国版作为2A类推荐方案。

    一项随机对照研究证实5-FU联合奥沙利铂与联合顺铂等效，但安全性更好。DCF虽较CF方案改善了RR和OS，但毒性明显增加，而紫杉醇的疗效与多西紫杉醇相似而骨髓毒性减低，所以紫杉醇为基础的联合方案也是晚期胃癌化疗选择之一。其他的选择还包括伊利替康等，这些选择尚需要扩大临床验证，目前仅作为2B类推荐。

    口服氟尿嘧啶制剂S-1以5-FU的前体药物替加氟为有效成分，日本是胃癌高发国家，其关于进展期胃癌化疗的总体获益高于西方国家，特别是TS-1在日本治疗进展期胃癌获得的成功引起的多个国家的关注。但由于东西方种族的差别，TS-1能否在西方胃癌患者中取得相同的结果一直存在争议，但既往关于TS-1研究缺乏大样本多中心对照研究结果，始终未能得出最终结论。

    Ajani等报告TS-1治疗进展期胃癌的FLAGS研究结果未得出优效性结果，入组患者1053例，其中1029例患者接受治疗(试验CF组521例，对照CF组508例)，分别接受S-1(25mg/m2 bid，d1~21)/cisplatin(75mg/m2 d1)q 28 d和5-FU(1,000mg/m2/d5-d infusion)/cisplatin (100mg/m2 d1 )q 28 d。结果：CS组与CF组中位OS分别为8.6月与7.9月，HR为0.92(P=0.1983)，研究方案中可以看到治疗组CDDP剂量低于对照组，可能对结果产生一定影响，同时CDDP低剂量也可能造成了CS组不良反应相对较低的结果；亚组分析中CS组弥漫性胃癌患者生存获益高于CF组，但由于未进行多因素分析，故结果应慎重分析；研究中两组最终OS均不理想，对照组的结果也与近年来类似研究有很大差距，说明参与研究的患者可能分期很晚，或研究过程中质量控制较差，此研究结果的发布将使S-1短时间止步欧美国家用于胃癌的治疗。但在亚洲还是有很很大差别的。目前TS-1在多数国家尚未广泛使用，治疗进展期胃癌的临床价值还需要进一步研究证实。

   纵观目前多种化疗方案，对复发转移性胃癌的有效率维持在35%~45%，PFS约为4~6个月，OS为9~11个月，并未取得突破性进展，所以仍推荐和鼓励胃癌患者参与临床研究，特别是未来参与靶向药物、新的优化方案和个体化治疗方向。

    NCCN胃癌治疗指南中推荐了诸多方案，如何针对你所面对的胃癌患者个体，就需要更仔细的解读每一个推荐指南所依据的临床研究结果，患者的体力状况、手术与否、转移部位、有无腹腔积液、有无进食困难，有无肠梗阻、患者的意愿、依从性、经济状况等都会影响我们对药物和方案的选择，如何斟酌，不是简单根据指南中的列项就能决定的，需要我们根据自己的临床经验和体会、判断，来选择推荐中提供的合适的方案辨证施治，或进行临床研究探索。

五、 未来的希望?靶向药物和个体化治疗

   随着分子靶向药物在多个实体瘤中取得了进一步延长生存的结果的证实，其在进展期胃癌中的联合应用能否改善生存成为新的研究热点。
  今年ASCO会议，ToGA研究是进展期胃癌报告中最令人关注的焦点(LBA4509)。Cutsem等报告曲妥珠单抗联合5-FU/XELODA+CDDP对比单独化疗治疗HER2阳性进展期胃癌的研究(ToGA研究)。3807例患者参加筛查，810例患者HER2阳性(22.1%)，其中584例患者接受治疗，试验组294例，接受6周期XELODA 1000mg/m2 bid d1-14/5-FU 800mg/ m2 civ d1-5，CDDP 80 mg/ m2 d1，q3w，联合曲妥珠单抗起始8mg/kg，随后6mg/kg q3w，直至进展；对照组290例，仅接受相同方案化疗。结果：两组患者中亚洲人群分别占53%与56%，肠型胃癌分别占76.8%与74.2%，中位OS分别为13.8月与11.1月，HR为0.74(P=0.0046)；亚组分析显示HER2表达IHC2+/FISH+或IHC3+患者中位OS分别为16.0月与11.8月，HR为0.65；临床病理特征中肠型胃癌是预后较好因素，而弥漫性胃癌是预后不良因素；总RR分别为47.3%与34.5%(P=0.0017)；不良事件中两组无统计学差异，尽管左心室射血分数下降治疗组高于对照组(5.9% vs 1.1%)。这一结果显示曲妥珠单抗联合化疗比单独化疗显著延长HER2阳性进展期胃癌的总生存期，16个月的中位OS亦是目前关于进展期胃癌化疗获得的最长中位生存时间；同时HER2阳性表达越强烈，治疗效果越佳，如参照乳腺癌治疗指南，将患者人群定义为HER2 FISH+，推测患者的生存获益可能更佳；研究中亚洲患者比例较高，而亚洲患者胃癌类型以肠型为主，肠型胃癌总体预后优于弥漫性胃癌，这个因素可能导致生存期较长的原因之一，同时西方国家人群以弥漫性胃癌为主，而此类型HER2阳性率仅为6%，因此ToGA研究结果似乎在东方人群中获益更高；不良反应方面，尽管无统计学差异，但曲妥珠单抗的中位治疗时间仅为4.9个月，短于既往乳腺癌研究中的治疗时间，故延长曲妥珠单抗治疗时间可能会导致相关不良反应的增加。

   这项研究开启了晚期胃癌个体化靶向治疗的新篇章，相信今后这方面的研究会越来越多，明年的推荐指南中就会根据这些研究结果加入新的推荐内容。

2011-3-16编辑整理