导管内乳头粘液腺瘤（intraductal papillary mucinous neoplasma, IPMN)

胰腺导管内乳头状黏液肿瘤( intraductal papillary mucinous tumor , IPMT)，有的文献称为胰腺导管内乳头状瘤(intraductal papillary mucinous neoplasms, IPMN)是发生于胰腺的肿瘤性疾病，最初由日本学者Takagi在1982 等报道，之后又有许多有关该肿瘤的报道，是一种相对少见的胰腺囊性肿瘤, 发病率约占胰腺肿瘤的1%~2%。由于该肿瘤常常表现胰腺炎症状,而且影像学检查多数仅表现为胰腺主导管扩张,因此临床上容易被忽视或误诊IPMT 是最近几年被认识的胰腺囊性肿瘤。它的临床病理特征与胰腺导管细胞癌完全不同,应当引起临床医师的注意。它包括一大类肿瘤，从不典型增生到浸润性胰腺癌，它们的特点是胰腺导管上皮乳头状突起，伴有大量的黏蛋白的产生并经过十二指肠壶腹乳头渗出，同时刺激主胰管或支胰管扩张，肿瘤沿着胰管纵向扩展，并可能发生恶性变，如果没有浸润癌的存在，预后通常是好的。秦华东 王兴华 李传乐]另外, 由于IPMT 具有发展为浸润性癌的潜在危险性，因此及时和准确诊断该病非常重要。潍坊医学院附属医院消化内科季万胜

1.命名  胰腺导管内乳头状粘液性肿瘤是最近几年被认识的一种胰腺囊性肿瘤。对该肿瘤曾有不同的命名，如产粘液癌、高分泌粘液癌、导管内乳头状肿瘤、导管高分泌粘液肿瘤、导管内癌、导管产粘液肿瘤、导管扩展型粘液性囊腺瘤和囊腺癌、粘液性导管扩展症、胰管扩展型产粘液肿瘤、胰腺导管内乳头状粘液性肿瘤。国际胰腺癌研究组(A Publication of the International Pancreatic Cancer Study Group , IPCSG, 1994 ) 、WHO(1996) 、美国军队病理研究所(Armed Forces Institute of thePathology,AF IP, 1997)及日本胰癌处理规约(2002,第5版)均将具有胰管上皮乳头状增殖、黏液过度分泌特征或二者其一者统称为IPMT，并成为目前国际上广为认同的概念。现在胰腺导管内乳头状粘液性肿瘤是当今被采用的术语，以避免与其他一些胰腺产粘液肿瘤如胰腺粘液性囊性腺瘤或囊腺癌的混淆。

2.病理及分型

    以往由于缺乏分类标准, 对胰腺分泌黏液的囊性肿瘤的认识较混乱。1996 年,WHO 分类方法明确了对IPMT 的组织学分类, 从组织学上将其分为良性( 导管内乳头状黏液瘤) 、交界性( 有中度不典型增生的导管内乳头状黏液性腺瘤) 和恶性( 导管内乳头状黏液癌) 三类。目前所采用的IPMT 的命名, 旨在避免与其他一些胰腺分泌黏液的肿瘤如胰腺黏液性囊腺瘤(mucinous cystic tumor of the pancreas,MCT)相混淆。IPMT 倾向于胰腺导管内播散,而且扩张的胰管由乳头状肿瘤上皮覆盖。根据肿瘤的起源不同, 通常将IPMT 分为3 种类型: ①主胰管型: 主胰管扩张且肿瘤主要存在于主胰管; ②分支胰管型: 分支胰管扩张, 肿瘤不存在于主胰管; ③混合型: 肿瘤既存在于主胰管又存在于分支胰管。目前研究表明IPMT 与MCT 有以下共同点: ①两种肿瘤均起源于胰管上皮; ②均产生大量黏蛋白; ③均常见乳头突起这一病理特征。而IPMT 的临床特征包括: ①胰腺导管内大量的黏液产生和潴留; ②乏特乳头部开口由于黏液流过而扩大; ③主要在主胰管内发展和播散; ④很少有浸润性倾向; ⑤手术切除率高及预后良好。Sugiura报道,大部分IPMT中伴有慢性胰腺炎的病理学改变, 至少为局限性间质纤维化和外分泌腺萎缩。IPMT 的基本病理改变是胰管内分泌黏液的异常

    上皮导致胰管内大量黏液潴留、胰液淤滞和胰管扩张, 这种病变可沿胰管表面扩展形成扁平损害, 也可排列形成微乳头或巨乳头样病变突入胰管腔。IPMT 的病理改变呈多样性, 包括增生、腺瘤、不典型增生、原位癌、浸润癌等; 组织学上增生上皮体积常超过正常细胞的2倍, 并由非乳头状增生向乳头状增生过渡。这些改变提示IPMT 包括从非乳头状和乳头状增生经腺瘤发展为腺癌的演变过程。而MCT 组织学上绝大多数有卵巢样基质( ovarian-type stroma) , 影像学常呈圆形, 有共同的包膜, 多无主胰管扩张, 周围完全由纤维组织包围, 多见于中年女性以及胰体尾部。然而, 少数IPMT 与MCT 在病理学诊断方面仍存在较大困难

3.临床表现

    该病常见老年人, 最多见于60~70 岁, 男: 女约2: 1。一般认为, IPMT 早期无特异性临床表现，可出现腹痛、腰背部疼痛、消瘦、黄疸、腹泻等。Kimura 等总结日本、欧洲、美国等地259 例IPMT病人资料, 发现有上腹痛症状者占51.8%, 乏力、纳差者占13.0%, 消瘦者占11.4%, 此外也有少部分病人可出现黄疸, 但其发生率远低于一般的胰腺癌。Toshifumi 等报道43 例IPMT 病人中有临床症状者占23 例,其中腹痛12 例,腰背部疼痛5 例,体重下降、糖尿病及淀粉酶升高各2 例, 高达58.6%的病人曾有胰腺炎发作病史, 这可能是由于胰管内大量黏液积聚, 导致胰管内高压, 使小腺泡破裂, 胰液外溢造成胰酶激活, 从而引起了胰腺炎反复发作。此外,41.4%的病人合并糖尿病。因此, 临床上对于胰腺炎反复发作以及合并糖尿病的病人应提高警惕, 防止发生误诊与漏诊。IPMT患者具有一定的家族遗传倾向并常伴发其它器官恶性肿瘤,有报道IPMT患者伴发其它器官恶性肿瘤高达35%，提示与IPMT发生相关的基因值得进一步研究。4.影像学特点

    在CT影像上主要表现为葡萄串样或分叶状囊性病灶堆聚,同时伴有胰管的明显扩张,病灶与胰管相通,通常病灶实性成分不易显示, 表现为结节状类圆型软组织影, 由较小囊性病变融合而成。平扫均为低密度影, 增强后边界稍有强化，并伴有不同程度的全程胰管扩张, 伴有假乳头形成，但如发现较明显的实性结节,应考虑恶性IPMN。发生于胰腺的囊性肿瘤及肿瘤样病变相对较多,鉴别有一定困难,IPMN 与其他胰腺囊性肿瘤的主要区别点之一是IPMN 的囊样病灶与扩张的胰管是相通的,而其他胰腺囊性肿瘤与胰管是不相通的。CT 平扫( 箭头示) 胰头区囊性肿块为低密度影, 胰管全程扩张； CT 增强：胰头区囊性肿块边界有强化, 胰管全程扩张, 可见假乳头。

恶性IPMT囊内结节( A) 及囊腔内厚隔膜( B)

(1) 好发部位:IPMT 多位于胰头钩突部,其次位于其他部位如胰颈部、体部和(或) 尾部。

(2) 肿瘤大小:恶性IPMT 肿瘤囊性病灶平均直径大于良性IPMT，即根据影像学检查测出IPMT 肿瘤囊性病灶直径若大于30 mm ,则恶性可能性大。反之,则良性可能性大。

(3) 主胰管直径:恶性IPMT 主胰管的平均直径明显大于良性IPMT，即根据影像学检查测出IPMT 主胰管直径若大于6. 5 mm ,则恶性可能性大,反之,则良性可能性大。

(4) 肿瘤囊壁及囊腔:

恶性IPMT 结节的平均直径要大于良性；同样恶性IPMT 肿瘤囊性病灶存在不规则的厚隔膜也较良性更常见。

分枝型IPMT,病理结果是腺瘤，T2WI 轴位平扫清楚地显示位于胰腺钩突部伴有分隔的多房囊性肿瘤，未见壁结节[9]MRCP 图像清楚地显示囊肿与胰管相交通的钩突部葡萄串状和尾部2 个囊性肿瘤。

IPMT主胰管影像学表现

ERCP 图像上钩突部肿瘤的大小明显小于MRCP 所显示的,尾部肿瘤未显示

MRI 可显示主胰管型T2WI 表现为高信号扩张的主胰管，有弥漫扩张，节段扩张，部分可见等信号的壁结节，平均直径约1cm(015 cm～2 cm) 。分枝型表现为葡萄串状或单个的长T1 长T2 信号肿瘤，平均直径6 cm(2 cm～9 cm) ，部分内有壁结节，平均直径约2 cm(1 cm～4cm) 。往往伴有胰腺有不同程度的萎缩和例钙化，或伴主胰管扩张。增强MRI 显示壁结节明显强化。还可清楚地显示分枝型和主胰管之间的交通。

ERCP 显示大乳头肿大,流出粘液,局部或弥漫主胰管扩张和分枝胰管囊状扩张,及由于壁结节的存在所至的充盈缺损。此外还可利用ERCP ,在超生引导下抽取囊和胰管内液体进行诊断。对于难以与胰腺癌或慢性胰腺炎相鉴别的病例, ERCP检查可作为金标准，经口胰管镜检查可观察到主胰管内呈息肉样肿物或胰管黏膜呈绒毛状改变。 胰管内超声( IDUS)操作复杂,尚未普及。但资料显示, IDUS对结节状病变的检出率、发现多发病变及定性诊断率均高于超声内镜（EUS）

5、肿瘤标记物

尽管血清CA19-9、CEA 检查在诊断胰腺导管腺癌中起重要的作用, 血清CA19-9 和CEA 水平呈轻至中度升高。特异性中CEA 为91%, CA19-9 为82%，但敏感性不满意, 分别为27% 和48%，因此CA19-9 和CEA 缺乏特异性诊断价值，不能作为诊断IPMT 或判断良恶性的重要依据。

6、诊断

IPMT 极易被误诊:：临床症状缺乏明显特征性, 其导管扩张程度以及产生黏液量决定其临床症状和体征。（1）IPMT 在临床症状和实验室检查方面无特异性, 因此在诊断上主要依靠影像学及术后病理诊断。（2）当CT 显示胰腺肿块为分叶状或结节状囊性病灶伴有胰管扩张即应考虑诊断本病。有条件者可做ERCP 检查, 如发现十二指肠乳头增大, 胰管显著异常扩张和黏液溢出, 即可临床诊断。

7、鉴别诊断

与黏液囊腺瘤( 癌) 鉴别有助于诊断。相同点有：两种肿瘤均起源于胰管上皮、均产生大量粘蛋白、胰管内乳头突起为一常见病理特征。不同点有：IPMT 好发于男性, 60 岁左右,多见于胰腺头部, 以胰管扩张为特征, 预后较好。相反, 黏液囊腺瘤( 癌)常见于女性, 40 岁左右, 以胰腺体、尾部多见, 形状通常大而圆, 周围完全由纤维组织包围, 与胰管不相通, 预后欠佳。而IPMT 的临床特征包括： ①胰腺导管内大量的黏液产生和潴留； ②乏特乳头部开口由于黏液流过而扩大； ③主要在主胰管内发展和播散； ④很少有浸润性倾向；⑤手术切除率高及预后良好。通过以上体会及病理学特点, IPMT可与其他胰腺肿瘤相鉴别。

8、良恶性判定

良恶性IPMT 的临床表现差异不明显。一般认为, 恶性IPMT 病人年龄相对较大, 症状持续时间较短； 合并黄疸的病人IPMT 恶性可能性较大， 因为胆道梗阻往往是由于肿瘤对胆管壁的浸润造成的。Kubo对51 例IPMT 病人回顾性分析显示, 主胰管型IPMT 病例胰管直径≥10 mm、分支型IPMT 肿瘤直径>40 mm、肿瘤囊壁结节>10 mm者, 高度提示恶性。Sugiyama 等报道, 主胰管直径≥15 mm(主胰管型、混合型)或囊肿直径>30 mm(支胰管型)者都提示有较高的恶性可能, 因此建议以主胰管直径15 mm 作为判定病变良恶性的临界值。此外，主胰管型病例中IPMC 占81.8%, 而分支胰管型病例中IPMC 占37.5%,存在较为明显的差别。因此, 国内胡先贵认为对于主胰管直径>10 mm、肿瘤直径>40 mm 以及主胰管型病例应高度怀疑恶性病变的可能性。Kawai 指出，当肿瘤大小超过30 mm、附壁结节超过5 mm 是诊断IPMT 为恶性的一个重要依据。国内范飞认为30 mm 可作为区分良、恶性IPMT的标准，即肿瘤病灶直径在30 mm 以上可考虑为恶性IPMT ,若小于此值,则恶性可能性小；同样,对于主胰管直径，其区分值为6. 5 mm ，直径在7. 0 mm以上则更加支持恶性的诊断。患者出现腹痛、黄疸或尿黄,以及肿瘤较大,直径在30 mm 以上,囊壁上附着有突起的结节,主胰管明显扩张,直径超过6. 5 mm ,以及病灶囊腔内存在不规则的厚隔膜将其分割为一个接一个的囊腔,可作为临床医师术前判断IPMT 为恶性的，诸多可靠指标,但必须综合考虑,单单某一项指标满足上述条件尚不能草率下结论，只有多个指标满足上述条件才能估计其为良性抑或恶性。术中也可先取出部分肿瘤组织送检快速冰冻病理,进一步判断IPMT 的生物学类型，但由于IPMT 肿瘤的特殊性，同一种肿瘤病灶内可能各个部位的生物学类型不尽相同，术中冰冻病理所取得的很少的一部分组织不能代表整个肿瘤的病理类型，且由于快速病冻病理自身有别于石蜡病理的缺陷，故不能完全依赖术中快速病冻病理。

9、治疗方法

由于IPMT 与胰腺导管癌有着截然不同的生物学行为和预后, 治疗原则也有所不同。IPMT 一旦诊断明确, 手术切除是首选的治疗方式。然而, 目前对IPMT 术前良恶性的判断、肿瘤侵犯的范围及程度的确定等还有一定困难, 因此对手术方法的选择仍有争议。一般认为, 术前考虑为良性的IPMT 倾向于保留胰腺和胃肠功能的手术方案, 包括保留幽门的胰十二指肠切除术( PPPD) 、保留十二指肠胰头切除术、胰腺钩突局部切除术、胰腺节段性切除术、保留脾脏的胰体尾切除术等。如在术前或术中发现IPMT 病变有沿胰管扩展的趋势, 可根据术中冷冻切片确定切除范围, 以确保切缘阴性。对于交界性IPMT 或非浸润性恶性IPMT, 可行胰腺部分切除术。对恶变着，可发生淋巴结转移、神经侵犯, 因此对浸润性癌需行胰十二指肠切除、全胰切除或胰体尾切除以及区域淋巴结清扫术, 以减少术后肿瘤复发率。由于全胰切除术对病人有较大的创伤, 并严重影响术后生活质量, 一般仅用于全胰胰管病变的病人。如术中估计追加切除有危险, 且断端仅有异型增生而并无浸润癌者可行部分切除, 术后密切随访有无复发情况。十二指肠乳头成形术有助于黏液排出, 可缓解症状, 但仅限于不能耐受胰腺切除术的病例。由于其与胰腺导管腺癌在生物学行为及预后等方面有着较大差别,因此对IPMT 的外科治疗方法也需进一步合理和完善。术中黏液漏出是导致术后复发的主要原因之一,手术要采取措施避免黏液播散,并冲洗保留侧主胰管,以清除胰管内残留的黏液。有关导管内乳头状黏液瘤及黏液性囊性肿瘤的国际诊疗指南( International Consensus Guidelines, 2005)制定的基本原则如下：(1)手术适应证:主胰管型病变,胰管直径> 1.0cm;分支型病变,囊性肿物直径> 3.0cm；直径1.0 ～3.0cm 囊性肿物, EUS、MRCP或ERCP发现囊壁结节状病灶、主胰管扩张、细胞学检查阳性所见之一者；因黏液阻塞胰管,胰腺炎反复发作者。(2)定期观察:对直径1.0～3.0cm,无确切恶性所见的囊性病变实行定期观察;直径< 1.0cm者每隔12个月、直径> 1.0～2.0cm者每隔6～12个月、直径2.0～3.0cm者每隔3～6个月行CT或MRCP检查。

10、预后情况

术后一般不主张进行放化疗。IPMN 的预后较好, 有报道IPMT 术后5 年生存率为82.6%, 远高于普通胰腺导管癌的17.3%。据日本2005年的全国统计资料, IPMT不同病变的5年存活率为:增生( 54例) 100% ,腺瘤( 436例) 99% ,交界性肿瘤(9例) 100% ,原位癌( 159例) 98.4% ,微小浸润癌(84例) 88.9% ,浸润癌(137例) 57.7%。综合2000 - 2005年11篇英文文献的统计(879例) ,良性病变的5年存活率为94% ～100% ,非浸润癌77% ～100% ,浸润癌24% ～80%。另外, IPMT常并发其他器官恶性肿瘤。日本全国的统计显示, IPMT的其他恶性肿瘤并发率为19% (其中79%为消化系癌) ,远高于胰腺癌的7%。此外,约11%的IPMT并发胰腺癌。故对IPMT的随访观察时,应行全身的系统检查。