男性乳腺发育症的再议

    男性乳房发育是由于男性乳腺组织良性增生所导致的一侧或两侧乳房发育。青春期一过性雌/雄激素比例相对失衡,雌激素水平相对或绝对升高,游离雄激素浓度下降,导致乳腺导管增生,均可引起男性乳房发育。当男性乳腺组织直径大于0.15cm时,即可被临床检查发现。男性乳房发育可见于儿童期、青春期和成年期。
男性青春期乳房发育多发生于12～16岁,高峰在13～14岁, Turner分期多位于3～5期。应注意乳房发育的原因是药物因素还是潜在的疾病导致雌激素水平升高而引起，有研究表明,在60名以乳房增大为主要症状就诊的男性患者中, 12%患者存在内分泌疾病, 75%为特发性, 13%为全身性疾病或是药物引起。安阳地区医院普外科侯荣山

1.病理生理和组织病理学
雌/雄激素比例失衡、催乳素水平升高、乳腺组织对正常水平的雌激素敏感性增高均可引起男性乳房发育。
1) 有研究表明: 172酮类固醇还原酶缺乏可以使雄激素(特别是雄烯二酮)转变为雌激素增多,导致雌/雄激素比例失衡。
2)许多药物,例如精神安定剂,可以阻断多巴胺D2受体,引起高催乳素血症,导致溢乳,少数患儿因此引起乳房发育。催乳素水平升高不能直接促进乳房发育,但影响性腺,使睾酮分泌减少,间接引起乳房发育。
3)少数患儿由于11β2羟化酶缺乏引起乳房发育。起病早期是乳腺导管增生,上皮细胞增生,乳腺导管周围结缔组织和血管增生,导管周围水肿；中期导管继续增生,基质纤维化,上皮细胞处于静息状态,导管周围水肿消失;后期导管囊性扩张,基质玻璃样变和纤维化。

2.病因分类

1) 雌激素过多：又分为内源性和外源性。如洋地黄具有雄激素或雌激素前体物质的作用;螺内酯、酮康唑等可竞争性结合性激素结合蛋白,且与睾酮的亲和力比雌激素大,使得血液中有生物活性的游离雌激素比值增高,导致男性乳房发育。内源性雌激素过多主要源于肾上腺及睾丸,较少见的原因为芳香化酶增加,使睾酮转化为雌激素。
2)雄激素缺乏：也分为内源性和外源性。内源性缺乏包括先天性无睾症, Klinefelter综合征、病毒性睾丸炎等。外源性缺乏也有某些药物的作用,如利尿剂、甲氰咪胍等,主要机制为抑制睾酮与受体结合,导致男性乳腺增生。

3.临床表现
主要表现为乳房增大或(和)触痛。检查时患者应取仰卧位,检查者把拇指和食指放在乳房的底部,然后缓慢合拢。男性乳房发育可触及同心圆状，质地较韧，呈橡胶感的组织，而乳房组织增多在合拢过程中无抵抗感。应与肥胖儿童的假性女性型乳房鉴别，后者是乳房组织的增多,而无乳房腺体成分的增加。注意详细询问病史，尤其是既往用药史及有无与之密切相关的疾病，如营养不良、肾衰、腹泻、甲亢、先天性肾上腺皮质增生症或是其他导致乳房发育的疾病。应注意男性乳房发育对男孩的自尊有负面影响，使他们参加体育运动和社会活动的积极性下降。

4.辅助检查
1) 性腺及相关激素检查：促黄体激素(LH)、促卵泡生成素(FSH)、雌二醇、睾酮、绒毛膜促性腺激素(HCG)、催乳素(特别是有溢乳时)。
2) 影像学检查：若HCG升高,需做脑、胸部、腹部或是睾丸MRI排除有无分泌HCG的肿瘤。若硫酸脱氢表雄酮升高,需做肾上腺B超检查。
3) 染色体检查：若阴茎短于3cm或是睾丸容积小于6mL需做染色体核型分析,排除Klinefelter综合征。
4)其他：必要时检查肝功、肾功、甲状腺功能,排除是否这些慢性病导致乳房发育。

5.病因诊断
根据临床表现,男性乳房发育的诊断容易确定,但准确的病因诊断有时还存在一定困难。下面叙述几种引起男性乳房发育的常见病因,供鉴别诊断时参考。
1) 男性性腺功能减退症：男性乳房发育为其主要表现。雄激素分泌减少,雌/雄激素比例失衡，而且原发性性腺功能减退症患者黄体生成素水平升高，导致睾丸产生雌激素增多，进一步使雌/雄激素比例升高。
2) Klinefelter综合征：由于缺乏睾酮的抑制作用黄体生成素水平升高,雌二醇水平也升高。部分Klinefelter综合征患儿雄激素水平降低不明显，但雌/雄激素比例升高显著，导致男性乳房发育。
3) 睾酮合成或活化缺陷：睾酮合成和活化完全被阻断可导致女性表型。而部分阻断导致出生时外生殖器发育不良、青春期男性乳房发育。
4)两性畸形：存在卵巢和睾丸两套性腺，青春期男性和女性第二性征均发育，故乳房发育。
5)肾上腺疾病：独立的促肾上腺皮质激素缺乏极少见,一般多伴有雌二醇和黄体生成素升高，导致乳房发育。ACTH缺乏，皮质类固醇负反馈抑制减少，垂体分泌黄体生成素增多。部分先天性肾上腺皮质增生症患者雌激素分泌增多，雄烯二酮生成增加，性腺外组织对雌激素前体芳香化作用增强，导致乳房发育。
6)甲状腺功能亢进症：25%～40%男性甲亢患者存在乳腺发育。甲亢患者结合睾酮升高而游离睾酮减少，导致雌激素的相对升高。性腺外组织对雌激素前体芳香化作用增强。
7)肿瘤：垂体肿瘤(例如泌乳素瘤)、肾上腺或睾丸肿瘤,可导致乳房发育。女性化肾上腺肿瘤可以产生大量的雄烯二酮和脱氢异雄酮，雄烯二酮是转化为雌激素的芳香化前体。睾丸间质细胞瘤分泌雌激素或是绒毛膜促性腺激素；肝癌及脑、胸部和其他部位的恶性肿瘤有的也能产生绒毛膜促性腺激素，导致乳房发育。乳腺肿瘤极少导致男性乳房发育，如果有，也是单侧、非对称性的。Klinefelter综合征患者乳腺肿瘤的发病率比正常人高20倍，这种患者患乳腺癌的几率约为4%。
8)慢性疾病：饥饿状态下,性激素产生减少。暂时性的肝功能损伤,雌激素分泌不减少,雌/雄激素比例升高,导致乳房发育；待肝功恢复，这一症状缓解。尿毒症时，LH和FSH升高、睾酮降低。带状疱疹感染、外伤后截瘫均可引起乳房发育。这些原因的共同特点是睾丸功能降低。
9)家族性男性乳房发育；为X2连锁隐性遗传或常染色体显性遗传。基因缺失位于芳香酶P450基因5’端,为单基因突变。芳香酶为雌激素合成的关键酶，此基因突变致芳香酶产生增多,雌激素生成增加。

6.鉴别诊断
注意与两种生理性乳房增大相鉴别。
1)新生儿乳房发育；50%左右的新生儿出生时可有乳腺增大，这是由于母体或胎盘的雌激素进入胎儿循环作用于乳腺组织所致。一般于生后3～5d出现, 6～7d达高峰,3周左右消失，有时可迟至3个月或更长时间。双侧乳腺增生常不对称，直径多在1～2cm，个别超过3cm。
2)青春期男性乳腺增生症：正常男性青春期可出现一过性乳房增大，多见于12～16岁之间，两侧可不对称，直径多小于4cm。出现这种现象的原因尚未完全清楚，可能是男孩睾酮水平达到成人之前，血浆雌二醇已经达到较高水平，导致雌激素/雄激素比值暂时升高；也有人认为是男性青春期阶段乳腺局部的芳香化酶活性增强，局部雌激素形成增多。这种乳房增大可持续数月至1～2年，绝大多数在20岁前自然消退。极少数男孩一侧或双侧乳腺增生十分显著，直径超过5cm，称为青春期巨乳症。

7.治疗
注意寻找病因,进行针对性治疗。对大部分特发性患者不需特殊治疗,解除思想顾虑和焦虑情绪,一般3～6个月复查一次,大部分3年内消退。
1)病因治疗：对病因明确的，应治疗原发病，如肿瘤切除，停用致乳腺增生的药物，如氟哌啶醇等，以及性功能减退者的雄激素替代治疗。
2)药物治疗：乳房发育早期表现为乳腺导管增生，上皮细胞增生，乳腺导管周围结缔组织和血管增生，这时期药物治疗主要抑制导管增生、降低雌/雄激素比例、减少雌激素分泌。后期乳房发育主要为导管继续增生，基质纤维化,导管囊性扩张，基质玻璃样变和纤维化增多，这个时期药物治疗多不敏感。
3)临床上可以选用的药物有：
A.达那唑(danazol)：是一种作用弱的雄激素，通过抑制促性腺激素分泌发挥治疗作用。剂量为200mg，每日3次，疗程3～9个月，对成人和青春期乳腺增生均有效，副反应常见体重增加。
B.三苯氧胺(tamoxifan)：是一种雌激素受体阻断剂，剂量为10mg,每日2次，疗程3个月，有效率达88%。
C.克罗米芬(cloniphene)：也是抗雌激素制剂，每日50mg，约半数有效。
D.去氢睾丸内酯(testolactone)：是一种芳香化酶抑制剂，剂量每日450mg,用药后雌激素/雄激素比值下降。
E.Anastrazole：是一种新型的芳香酶抑制剂，曾治疗绝经后乳腺癌患者,现临床证实治疗男性乳房发育安全、有效。此药抑制组织雌激素分泌，减少雌激素生成，不会抑制垂体功能。剂量每天1mg逐渐加量到10mg。副反应有面色潮红、毛发稀疏、胃肠道反应(厌食、呕吐、腹泻)等。
4)手术治疗：应证包括:
A.处于青春期末期或已过青春期仍有乳房发育的男性,乳腺直径>4cm，药物治疗无效。
B.严重影响美观者。
C.疑有恶性变者。但应注意，若过早选用外科手术治疗,有复发的可能。