剂量强度是否是治疗卵巢癌的决定因素

二十年前Levin 和 Hryniuk^[1]在临床肿瘤学杂志上发表了一篇题为“卵巢癌化疗方案中的剂量强度分析”一文。该文对于晚期卵巢癌患者预后和药物剂量强度之间的关系作了回顾性分析，结果提示药物剂量强度是影响患者预后的主要因素。关于大剂量治疗方案对于卵巢癌患者的重要性这并非是第一次报道，而Levin 和 Hryniuk严密而详尽的分析为我们提供了一个具有说服力的理论，以期对卵巢癌的治疗进行药物剂量强度的前瞻性试验。二十年后，我们得出以下这样的结论：与传统的化疗方案（静脉注射卡铂和紫杉醇）相比，目前治疗卵巢癌所使用的细胞毒素试剂的剂量强度的增加并没有提高患者的生存率。Möbus^[2]等人发表于该期临床肿瘤学杂志的一项有关大剂量化疗方案与标准静脉注射方案的随机对照试验对以上概念作了盖棺定论的总结。山东大学齐鲁医院妇科张师前

自从Levin 和 Hryniuk^[1]的报道问世以来，人们在两大不同的方面对剂量强度的作用进行了的研究。其一，有人进行了随机对照试验，试验中将药物的剂量强度加倍，尽管剂量越高毒性越强，但是可以给予患者支持疗法。其二，也有研究者探讨了高剂量化疗的作用，这需要自体支持疗法，最初是进行自体骨髓移植，近年来也可以进行自体外周血干细胞（PBSC）移植。目前有八个小组对于铂配合物进行了剂量强度的随机对照试验并且试验中没有进行自体支持治疗。Thigpen^[3]对以上试验结果进行了总结。这些试验有的是增加顺铂的剂量，有的是增加卡铂的剂量，还有的试验则是联合应用两种药物。有些试验在增加药物剂量的同时还在试验组中增加了铂配合物的总剂量。妇产科肿瘤研究组（GOG）的试验或许是最具权威性的，该组试验中的药物剂量是临床用药量的两倍^[4]。肿瘤体积较大的晚期癌患者被随机的分为两组，其中一组的用药方案为：顺铂（50mg/m²）加环磷酰胺（500mg/m²），每天8次，另一组用药方案为：药量加倍，每天四次，两组均连续用药三周。结果显示，两组患者的反应，竞争反应，无进展存活率或总的存活率都没有差异。Thigpen便得出以下结论：这八组试验的结果证实在曲线下范围（AUC）之上即4之上增加卡铂的剂量，或在每周25mg/m² 以上的范围内增加顺铂的剂量并不会增加治疗效率³。

第二种方案是化疗并辅以强化的血液支持疗法,这种方案所需要的化疗药物的剂量远远高于传统支持疗法所需药量。有研究者在基础化疗阶段将大剂量化疗方案辅以PBSC^[2]作为对于完全康复患者^[5]以及复发患者的巩固治疗方案^[6],此研究的研究对象包括了1000多名在欧洲及美国的移植登记处作了登记注册的患者^[7.8] 。尽管某些二期试验取得了令人鼓舞的结果^[6] ,但其它试验却向人们提出了这样一个问题:是否应该在大型随机试验中评估这一治疗方案?在美国有两个小组大剂量化疗方案进行了研究,试验中他们应用二次探查术评估该方案的益处. Aghajanian^[9]等人对于56名接受高剂量化疗药物并辅以PBSC支持疗法的患者进行了初步研究,该研究对患者施行了几种不同的给药方案但均接受多疗程大剂量卡铂和一疗程高剂量美法兰,结果显示:22名第I和第II期患者中有12名患者达到了病理完全缓解状态,缓解率为55%,而第III第IV期患者的病理完全缓解率仅为13%(3/12)^[9].此后, Schilder等人对于大剂量卡铂和紫杉醇辅以PBSC的治疗方案作出了评价,该方案在GOG的初步研究中被应用于肉眼认为是第三期的患者:三疗程的卡铂(AUC,15)和紫杉醇(250mg/m²),随后再给予一个疗程大剂量美法兰(140mg/m²).有九名患者接受接受了该治疗方案,其中有八名同意进行手术探查,仅有一名患者达到了病理完全缓解状态(12.5%).而GOG的研究则报道接受传统治疗方案即静脉注射卡铂和紫杉醇的患者中有50%的患者二探阴性^[11].这些关于大剂量疗法的初步研究结果有些令人沮丧,GOG将III期患者随机分组后施以以下两种治疗方案:六个疗程传统剂量的卡铂加紫杉醇疗法, 四至六个疗程标准剂量铂/紫杉烷诱导化疗之后进行大剂量卡铂加盐酸米托蒽醌和环磷酰胺作为巩固治疗,二者相比较而言,后者并未显示出优越性.然而欧洲有研究小组进行了大剂量化疗并辅以骨髓移植支持疗法的前瞻性随机试验. Curé^[5]等人将大剂量卡铂加环磷酰胺的疗法作为巩固治疗的一部分,与传统常规剂量疗法相比,其最初的研究结果比较令人鼓舞,但进一步随访后发现,两组患者的无进展生存率与总的生存率之间并没有明显差异. Möbus等人首次对晚期卵巢癌患者进行了多疗程大剂量治疗方案, 研究表明,与标准化疗方案相比,患者的无进展生存率和总的生存率并没有明显改善.

来自欧洲的这些随机试验表明大剂量治疗方案,无论是作为基础治疗还是作为巩固治疗,对晚期卵巢癌患者都没有任何的帮助. 自从Levin and Hryniuk^[1]首次发表有关卵巢癌化疗剂量强度的文章之后,人们花费了二十多年的时间才得出了最终的结论.为什么?这或许是由于人们过度宣扬了大剂量化疗方案对于II期临床试验的意义.卵巢癌是一种异质性疾病,很多预后因素都会影响患者的生存率.因此对于II期临床试验的研究结果应慎下结论,因为研究结果的判定取决于选择患者的标准,如:无病间隔期的长短,复发肿瘤的大小等等. Aghajanian ^[9] 和 Schilder^[10]等人的研究显示大剂量化疗并无优势,因为手术疗效评价显示与传统经脉注射卡铂的治疗方案相比,接受大剂量化疗的患者应答率并未提高.事实上,前瞻性随机对照试验也已得出上述结果.

尽管大剂量化疗辅以PBSC支持疗法失败了,但并不说明铂化合物不重要.很显然,单一使用卡铂且AUC为4-5时,药效呈现出剂量依赖性^[12].但是卡铂与紫杉春联合应用时会发生药物的相互作用(如血小板减少效应),在这种情况下,卡铂与紫杉醇联合应用时AUC要达到6.0-7.5才会有效果^[13].另外,GOG的试验方案所记录的腹膜内注射(IP)顺铂(100mg/m²)的方法重又引起了人们的兴趣^[14].尽管对于IP治疗卵巢癌的争论仍会继续^[15.16],但是增加静脉注射铂类药物的剂量无益于疗效的事实提示经IP途径给予肿瘤的实际药量并非改良疗法的关键因素.

二十年来关于大剂量药物治疗卵巢癌的研究表明了在随机对照试验中尽早检测新的治疗方案的重要性.尽管阴性二期临床试验结果并不乐观,但是阳性二期临床试验的结果在III期临床试验中还未得到证实.由于III期临床试验中联合应用三种药物(例如:紫杉醇加卡铂加2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷联合应用)的方案产生了较高的反应率,妇产科肿瘤研究小组设计了一个III期临床试验，用药量是紫杉醇和卡铂标准用量的三倍和两倍。但试验组并未显示出任何优越性，也没有为如何对新的治疗方案进行及时地检测提供国际合作的模型。花费二十年的时间回答一个对于临床应用具有重要意义的问题似乎是太久了，尤其是当今卵巢癌治疗领域内涌现着大量新的需要检测其疗效的生物疗法及靶向疗法。