系统性盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术对晚期卵巢上皮性恶性肿瘤预后的meta分析

上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer）是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤之一，尽管手术和以铂类为基础的一线化疗方案的应用，使早期卵巢癌有治愈的可能，但仍有超过75%的病例在诊断时病变已超出盆腔，其五年总生存率（OS）长期徘徊于30%左右。手术是卵巢癌的首选治疗方法，这已成为妇科肿瘤学家的共识。满意的肿瘤细胞减灭术是决定晚期卵巢恶性肿瘤预后的最重要因素。而淋巴结清扫术是否为满意的肿瘤细胞减灭术的一部分？淋巴结清扫只是基于手术分期，抑或淋巴结清扫术本身就是一种治疗方法？淋巴结清扫术术中术后的并发症与切除淋巴结、消灭亚临床转移灶，两者的利弊及对患者的影响如何呢？先前的研究结论报道不一[1-5]。本研究收集以满意的肿瘤细胞减灭术为基础的系统性盆腔及腹主动脉旁淋巴清扫与未清扫做对照的临床试验进行meta分析，期望依据现有的资料得出相对可靠的结论，为临床的合理治疗提供循证学的依据。山东大学齐鲁医院妇科张师前

 

材料和方法

一、纳入标准（1）满意的肿瘤细胞减灭术下系统性盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫+术后规范化疗为试验组，单纯行满意的肿瘤细胞减灭术+术后规范化疗为对照组，所有病例均经病理证实为晚期上皮性卵巢恶性肿瘤。（2）对患者的分期采用FIGO分期。（3）所有的患者均为初治的卵巢癌患者，既往未接受过任何其他一项抗肿瘤措施。（4）所有的原始文献有明确的随访截尾数据或清晰的生存率曲线。（5）除处理因素以外的其他因素在试验组和对照组分布均匀，两组基线一致，具有可比性。

二、检索

1.检索范围：网上检索PUBMED数据库、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库。语种限于英文和中文，检索时间不限。

2.检索词：卵巢肿瘤；淋巴结清扫术；ovarian neoplasms; lymph node excision. 卵巢癌；淋巴结切除术；淋巴结清除术；ovarian cancer; cancer of ovary; cancer, ovary; neoplasms, ovary; lymphadenectomy; lymph node dissection; excision, lymph node.

3、文献的筛选及资料提取 由2位研究者独立进行资料提取和评价，交叉核对提取的资料和评价结果，对有分歧者通过讨论或由第3位研究者介入决定。提取资料内容包括：（1）试验的基本情况，两组病人的基线情况及疾病情况，包括病人的年龄，疾病的FIGO分期，组织学分类，肿瘤细胞的分级，肿瘤细胞减灭术后残留病灶的大小，盆腔及腹主动脉旁淋巴结转移情况、手术时间，术中出血量及术中术后并发症。（2）试验设计、干预措施、研究时间、随访时间及结局测量指标。（3）反映研究质量的指标。

四、统计分析 采用Cochrane协作网提供的Revman4.2版本软件进行数据处理与分析。采用Χ²检验分析统计学异质性，检验水准取α=0.05，即P＜0.05时，认为差异有统计学意义。若研究间效应量满足同质性，选用固定模型；若存在异质性，则选用随机效应模型，采用RR值作为效应量。区间估计均采用95%可信区间。

结   果

一、检索结果

共有5篇文献包括899例患者纳入本研究。清扫组514例，对照组385例。均为Ⅲ-Ⅳ的患者。其中前瞻性随机性对照研究1篇，余4篇为非随机性临床对照试验。各研究的基本情况见表1.

表1  各项研究的基本情况

作者	病例数	临 床 分 期	治 疗 方 案	术 后 化 疗	随 访 时 间	研究类 型
Panici PB[ 6] 2005	427 （216/211）	Ⅲb-c Ⅳ	CR+LND VS CR	Platinum-based	68.4月a	RCT
Kigawa J[7] 1994	39 (21/18)	Ⅲ	CR+LND VS CR	PCA	62.8月b	CCT
Scarabelli C[1] 1995	53 (30/23)	Ⅲc Ⅳ	CR+LND VS CR	Carboplatin-based	26月a	CCT
di Re F [8] 1996	250 (214/36)	Ⅲ-Ⅳ	CR+LND VS CR	Cisplatin-based	55月a	CCT
Allen DG[9] 1999	130 (33/97)	Ⅲ	CR+LND VS CR	Platinum-based	10年b	CCT

a:中位随访时间；b:平均随访时间；CR: cytoreductive surgery; LND: lymph node dissection; RCT: randomized controlled trial; CCT: clinical controlled trial

二、统计分析

5篇文献中有2篇^[6,8]报道了满意的肿瘤细胞减灭术后三年总生存率；4篇^[6,7,8,9]报道了五年总生存率，有2篇^[1,6]报道了系统性淋巴结清扫组与未清扫组发生术中、术后并发症的情况。将其分别合并，进行meta分析，结果显示，两组3年总生存率、5年总生存率差异无统计学意义，相反地，试验组远较对照组围手术期并发症发生率高，差异有统计学意义。见表2。Meta分析的森林图见图1。

表2 各疗效指标的meta分析结果

项目名称	研究数（项）	试验组/ 对照组	RR	95%CI	P
3年OS	2	430/247	1.07	[0.90,1.27]	0.45
5年OS	4	484/362	1.17	[0.98,1.39]	0.08
并发症 发生率	2	246/234	1.58	[1.15,2.18]	0.005

 

图1 晚期卵巢上皮性肿瘤淋巴结清扫的meta分析

讨   论

卵巢癌的治疗是对妇科肿瘤专家的重大挑战。尽管超声和CA-125上皮性卵巢癌肿瘤标志物的检测的广泛应用，及满意的肿瘤细胞减灭术和卡铂+紫杉醇一线化疗方案的应用，但是卵巢癌仍在女性生殖系统恶性肿瘤中死亡率最高。

卵巢癌最易发生淋巴结转移，晚期卵巢癌的腹膜后淋巴结转移率达50%～75%^{[1,5,6, 10,11,12]}。近二十年来，就如何处理卵巢癌腹膜后淋巴结，一直是国内外妇瘤专家争论的话题。运用不同的淋巴结切除方式，从仅切除扪及肿大的淋巴结，选择性淋巴结活检，至系统性两侧盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫，不断探讨不同的术式是否能改善患者的预后，提高术后生存率，及围手术期的并发症等。淋巴结清扫是为了准确的分期，还是该术式消灭了亚临床病灶本身就可作为治疗的手段，还有待临床试验的进一步证明。FIGO1986^[13]明确指出，腹膜后淋巴结切除或活检应作为卵巢癌分期手术不可缺少的一部分。目前，对早期上皮性卵巢癌主张行腹膜后淋巴结清扫术，其理由有可以进行准确的分期，有25%的患者经淋巴结清扫后分期由Ⅰ-Ⅱ期上升至Ⅲc期，为术后的辅助治疗提供依据，避免了“早期”卵巢癌低存活率的现象，亦避免了低危患者过多的接受化疗^[14,15]。对晚期卵巢癌患者，有学者认为系统性淋巴结清扫除了准确的分期外，可以消除亚临床病灶，腹膜后淋巴结是肿瘤细胞的“庇护所”，清除腹膜后淋巴结可提高其他肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。但是也有学者^[5]指出淋巴结清扫不能改善患者的预后，相反地延长手术时间并增加术中术后并发症，增加术中的出血量等。

本研究收集了1994-2008年有关晚期上皮性卵巢癌行系统性盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术的5项研究，共包括899例患者，结果显示在满意的肿瘤细胞减灭术下，清扫组与未清扫组相比：三年总生存率无统计学差异，（RR=1.06，95%CI:0.94~1.20，P=0.35）；五年总生存率亦无统计学差异，（RR=1.17，95%CI:0.98~1.39，P=0.08）。异质性检验均示同质性较好(I²=26%，p=0.24；I²=35.6%，p=0.20)。即晚期上皮性卵巢癌在满意的肿瘤细胞减灭术下，系统性淋巴结清扫并不能改善患者的预后。③相反地，围手术期的并发症发生率显著提高，RR=1.58，95%CI:1.15~2.18, p=0.005，差异有统计学意义，即清扫组发生围手术期并发症是未清扫组的1.58倍。主要归因于清扫组术后淋巴囊肿的形成。

腹膜后淋巴结清扫不能改善患者的总生存率，出现该结果可能的原因有：（1）混杂因素在两组之间的分配不平衡。本研究纳入的文献中只有1篇为随机性对照研究，其余4篇为非随机对照研究，一些影响预后的重要因素在试验组和对照组之间分配不均。回顾性研究可能存在选择性偏倚，与不能行清扫者或仅切除肿大淋巴结者相比，可以顺利行系统性淋巴结清扫的患者可能同时伴发其他疾病的发生率低或具有预后较好的特性，可能干扰结果，夸大试验组的效果。（2）随访时间短，有些复发的患者尚未死亡，或有的已发生转移的患者因为转移灶比较小，尚未表现出临床症状。本研究中Benedetti-Panici P^[6]为唯一的随机对照研究，且占权重最大74.17%，其中位随访期仅68.4月（35.2～90.7月），若将随访时间延长，淋巴结清扫对长期的生存或死亡情况的影响，又会有怎样的结果呢？

四个回顾性研究^[16-19]分析指出肿瘤的分期、残留癌灶的大小、肿瘤细胞的分级和组织学类型是影响卵巢癌预后的重要因素。然而一些研究指出，残留癌灶的大小是影响晚期卵巢癌预后的最重要因素。Aletti等^[20]分析了影响Ⅲc、Ⅳ期上皮性卵巢癌的预后，结果示残留病灶的大小及能否行“根治性手术”（为达到满意的肿瘤细胞减灭术切除所有肉眼可见的病灶，如切除部分胃肠道、部分肝脏、脾脏、生殖泌尿系统等）是影响预后的最重要因素。此观点被最近的一篇Meta分析证实，Bristow等^[21]分析指出，行肿瘤细胞减灭术的程度与患者的中位生存期密切相关（p＜0.001）。每提高10%的肿瘤减灭程度可提高5.5%的中位生存期。Kigawa等^[7]指出未行满意的肿瘤细胞减灭术的患者均与两年内死亡，且清扫组与未清扫组的生存率无显著性差异。Nguyen等^[22]总结美国12,316例卵巢肿瘤治疗结果显示，经妇瘤科医生治疗的患者其3年生存率提高25%。Giovannoi等亦指出不同的手术者可影响患者的预后（p＜0.001），这与术者的熟练程度、能达到肿瘤细胞减灭术的范围有关。

淋巴结阳性是预后不良的另一个因素。Aletti ^[20]等指出淋巴结阳性者行淋巴结清扫术后其五年生存率较淋巴结阴性者差（5年OS 31.5% vs 54%，p=0.003）。Benedetti-Panici P等^[6]研究中亦指出行盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫组中淋巴结阳性者的死亡危险比率是阴性者的1.61倍（HR=1.61，95%CI:1.01~2.56）由于这些报道分组标准的不一致，本研究无法将其进行合并，淋巴结阳性对晚期上皮性卵巢癌的影响，还有待于大样本的随机对照研究或者meta分析来证实。

由于本研究纳入的5项研究中仅1项研究为前瞻性随机性对照研究，其余研究质量不高，样本量较小，许多潜在的偏移无法排除。在一定程度上降低本研究的论证强度。有关无疾病进展生存期、复发率等本研究无法进行论证，有待于高质量、大样本的随机对照临床试验或meta分析去证实。