应重视类风湿关节炎的强化治疗

  摘自:中华风湿病杂志,2009,13(11): 729-731.

 

     类风湿关节炎(RA)是一种以慢性滑膜炎和侵袭性关节炎为主要特征的自身免疫性疾病。为有效地控制病情和延缓关节的破坏，风湿病学者进行大量深入的临床研究，对RA的治疗理念也随之不断更新。近年来，不少学者提出了“强化治疗”(intensive treatment) 理念引起了学术界广泛的关注^[1]。北京大学第三医院风湿免疫科刘湘源

    一、强化治疗的必要性

    所谓“强化治疗”，就是依据患者的病情活动制订个体化的早期联合治疗方案，并密切随访，根据疗效及时调整用药，使患者的病情活动度能在一定时间内降到预设的水平之下或达临床缓解，防止关节破坏及关节外损伤^[1]。

    上世纪八十年代以前，对RA主要采用“上阶梯”方案(或称“金字塔”方案)的治疗模式，即以非甾体类抗炎药(NSAIDs)为初始用药，病情进展再逐一加用病情改善药(DMARDs)。临床研究发现，该方案虽使患者的症状得以缓解，但远期疗效并不理想，出现影像学的持续进展，不可避免地发生关节破坏和畸形。“时机窗”(window of opportunity)理论【即，发病头2年是RA患者对治疗反应较好、不应错过的最佳治疗时机^[2]】的提出使该方案逐步被摒弃，代之以“下阶梯方案”和“锯齿方案”，即早期规律联合多种DMARDs治疗，病情缓解后再逐渐减药或序贯维持。不过，虽然这种治疗策略在一定程度上抑制了炎症，比“上阶梯”方案明显延缓了病情的进展，但因治疗目标含糊和个体差异显著，在阻断骨侵蚀破坏和降低死亡率方面的收益并不理想^[3-5]，故“强化治疗”理念在这一尴尬的治疗境况中应运而生，而生物制剂的应用使该治疗理念得以拓展和丰富。

    二、强化治疗的要素

    1.强调早期联合

    越来越多的证据显示，RA受累关节的骨质破坏与关节炎症密切相关。早期控制关节炎症、改善病情活动度是能否有效阻止关节骨质破坏的关键。目前对早期RA尚缺乏明确的定义和诊断标准，不过，关节核磁共振(MRI)和抗瓜氨酸多肽(CCP)及抗角蛋白(AKA)抗体等自身抗体的检测有助于RA的早期诊断。近年国外研究多将病程在2～3年内的RA认为是早期RA。对这些早期患者应用多种DMARDs联合治疗或加用生物制剂治疗取得了较好的疗效，完全缓解率均达50%以上。

    强化治疗，一方面强调早期，另一方面强调联合。随机临床试验已证实，三联治疗优于二联治疗，而二联治疗又优于单药治疗，如常用的柳氮磺吡啶加羟氯喹加甲氨蝶呤方案比这三种药物间的两两联合好，而后者又优于其中某单一药物^[6-9]。换言之，RA的治疗，应尽早连用两种或两种以上DMARDs治疗。

    2.强调个体化

    因类风湿关节炎是一种异质性疾病，个体差异大。在治疗患者前，需要了解患者的年龄、性别、用药史、过敏史、病情活动度及严重程度、有无合并骨疏松、骨关节炎或纤维肌痛综合症，甚至经济情况等，经过综合判定，选择最适合于患者的药物组合，以达最佳疗效和最小不良反应。

    3.采用达标控制(tight control)

    “达标控制”的目的就是通过积极有效的治疗，在一定时间内将炎症或病情活动度降至较低水平或达到临床缓解，以阻断关节破坏及关节外损伤^[1]。TICORA研究对比了“达标控制”与传统治疗的疗效及预后，其治疗目标是2年内使RA患者的DAS28比基线降低1.2，或降至2.4以下，或达临床缓解(DAS28<1.6)。结果显示，“达标控制”治疗组均明显优于传统治疗组，且“达标控制”组在影像学进展、关节功能及生活质量等方面均较传统治疗组具有明显的优势^[10]。CAMERA研究所获得的结果也相类似^[11]。值得一提的是，在上述两项研究中，“达标控制”治疗均为1个月随访1次，而传统治疗为3个月随访1次。因此，与传统治疗方案相比，“达标控制”的含义不仅仅是用药方案上的强化，还有随访间隔上的调整。根据患者的病情变化及时更改用药方案，实现真正意义上的治疗个体化。

    三、几种可用于强化治疗药物的地位

    1.甲氨蝶呤(MTX)  MTX用于RA的治疗已有二十余年的历史，以其疗效肯定、安全可靠和价格低廉而成为RA治疗的基石^[12]。大量临床研究显示，小剂量(<20mg/w)MTX长期单药疗效优于其他DMARDs单药。而以MTX为基础的DMARDs联合用药已成为风湿病学界公认的RA治疗方案。在许多关于强化治疗的多中心、随机对照研究(如TICORA、CAMERA和BeSt等)中，均将MTX纳入联合治疗方案^{[10-11,13-14]}。因此，无论是美国风湿病学会的治疗指南还是欧洲抗风湿联盟的治疗推荐均将MTX作为治疗RA的基础用药。即使在生物制剂诞生的今天也未能削弱MTX在RA治疗中的地位。相反，大量的研究证实，生物制剂与MTX联合应用可发挥协同作用，减少生物制剂中和抗体的产生，明显延缓RA的影像学进展，其疗效优于两者单药治疗。因此，MTX是RA强化治疗方案的核心药物(anchor drug)，如能耐受或病情需要，剂量可加至25-30mg/w。加用叶酸5-10mg/w可减少其潜在的不良反应。

    2.生物制剂  生物制剂已成为RA治疗的里程碑，无论是缓解炎症还是阻滞骨侵蚀方面均有突出的表现。因此，许多国家已将生物制剂列入RA的治疗指南中。目前，美国批准用于RA的生物制剂共有五种，包括三种抗TNF-α抗体[Etanercept(依那西普)、infliximab(英夫利昔单抗)和adalimumab(阿达木单抗)]、一种作用于T细胞的Abatacept(阿巴昔普，CTLA-Ig融合蛋白)及一种作用于B细胞的Rituximab(利妥昔单抗)^[15]。其中，TNF-α抑制剂研究最为深入。

    临床研究显示，在缓解症状和体征方面，TNF-α抑制剂与MTX相似，而改善放射学进展方面，TNF-α抑制剂更胜一筹，而二者联合治疗早期RA疗效优于各自单药治疗^[13-14,16]，对MTX反应欠佳的患者早期加用TNF-α抑制剂疗效较晚期加用好，而密切监测及时调整治疗的强化治疗较常规治疗更有效^[17]。最近有人证实，早期联合使用TNF-α抑制剂和传统DMARDs诱导缓解，之后再以DMARDs维持治疗，同样能达良好的疗效，约半数患者可停用生物制剂而病情维持稳定1年以上^[13-14]。

    3.糖皮质激素   糖皮质激素用于RA治疗曾饱受争议，但基于RA的“强化治疗”理念，在炎症早期短期应用激素对有效控制关节炎症、抑制自身免疫反应具有非甾类抗炎药或DMARDs无法比拟的疗效，特别是在类风湿血管炎和关节外表现突出时。近年国外不少研究均把糖皮质激素作为早期RA强化治疗的药物之一。总体来说，激素在RA中使用应慎重，权衡利弊。对于病情严重或合并有关节外表现的RA患者，以较大剂量激素(如泼尼松40~60mg/d)可快速诱导炎症缓解，6周内减到7.5mg/d以下，这可带来良好的益处/风险比，但应避免长期使用超过10mg/d的激素。

    总之，“强化治疗”应是现在和将来RA治疗的新理念和新潮流，并可能有助于人类最终战胜RA这一难治性的风湿病，值得风湿科医生借鉴。

参考文献

1.Bakker MF, Jacobs JW, Verstappen SM, et al. Tight control in the treatment of rheumatoid arthritis: efficacy and feasibility. Ann Rheum Dis, 2007,66(Suppl 3):iii56-60.

2.Wolfe F, Hawley DJ, Cathey MA. Clinical and health status measures over time: prognosis and outcome assessment in rheumatoid arthritis. J Rheumatol, 1991,18:1290?7.

3.Heide van der, Jacobs JW, Bijlsma JW, et al. The effectiveness of early treatment with "second-line" antirheumatic drugs. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med,1996, 124(8): 699-707.

4. Sokka, T, Mottonen T, Hannonen P. Disease-modifying anti-rheumatic drug use according to the "sawtooth" treatment strategy improves the functional outcome in rheumatoid arthritis: results of a long-term follow-up study with review of the literature. Rheumatology ,2000, 39(1): 34-42.

5.Albers JM, Paimela L, Kurki P, et al. Treatment strategy, disease activity, and outcome in four cohorts of patients with early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis,2001, 60(5):453-8.

6. O’Dell JR, Leff R, Paulsen G, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate and hydroxychloroquine, methotrexate and sulfasalazine, or a combination of the three medications: results of a two-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum, 2002, 46(5):1164-70.

7. O"Dell J, Haire C, Erikson N, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med, 1996, 334:1287-91.

8.  Gerards AH, Landewe RB, Prins AP, et al. Cyclosporin A monotherapy versus cyclosporin A and methotrexate combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: a double blind randomised placebo controlled trial. Ann Rheum Dis, 2003,62(4):291-6.

9. Carmichael SJ, Beal J, Day RO, et al. Combination therapy with methotrexate and hydroxychloroquine for rheumatoid arthritis increases exposure to methotrexate. J Rheumatol, 2002,29(10):2077-83.

10.Grigor C, Capell H, Stirling A, et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind randomised controlled trial. Lancet, 2004, 17-23;364(9430):263-9.

11. Verstappen SM, Jacobs JW, van der Veen MJ,et al. Intensive treatment with methotrexate in early rheumatoid arthritis: aiming for remission. Computer Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis (CAMERA, an open-label strategy trial). Ann Rheum Dis, 2007 ,66(11):1443-9.

12. Sokka T, Envalds M, Pincus T. Treatment of rheumatoid arthritis: a global perspective on the use of antirheumatic drugs. Mod Rheumatol,2008, 18(3): 228-39.

13.Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): A randomized, controlled trial. Arthritis Rheum, 2008,58(2 Suppl):S126-35.

14. Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum, 2005,52(11):3381-90.

15. Saag KG., Teng GG., Patkar NM, et al. American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 2008, 59(6):762-84.

16. Breedveld FC, Emery P, Keystone E, et al. Infliximab in active early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis,2004, 63(2):149-55.

17. Keystone EC. Strategies to control disease in rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor antagonists-an opportunity to improve outcomes. Nat Clin Pract Rheumatol, 2006, 2(11):594-601.