应重视狼疮合并股骨头无菌性坏死

     临床工作中，系统性红斑狼疮合并股骨头坏死的病例并不少见，这会影响到患者的预后，应予以重视。

    骨坏死的发病机制尚不清楚，近20年来的研究说明骨坏死常与一些全身性疾病或因素有关。并且常存在多种原因，如长期应用皮质激素，放射线照射，酒精中毒，胰腺炎，镰状细胞贫血，高雪病等都可引起骨坏死，还有一些患者找不到病因，近年来，随着皮质激素药物的广泛应用，这类患者有增多的趋势。引起骨坏死的原因以应用皮质激素为最多，占43%，既饮酒，又应用激素者次之，占23%，单纯饮酒者居第三位，占17%，三者加在一起，占总数的83%，因此，长期饮酒和应用皮质激素后，如出现髋关节疼痛，应当考虑股骨头无菌性骨坏死。北京大学第三医院风湿免疫科刘湘源

    骨坏死的发病部位最常见于股骨头，其次为肱骨头。有文献报道，股骨头双侧受累占70.3%，单侧占29.7%，部分患者同时存在肱骨头、股骨远端、胫骨远端、跟骨等部位骨坏死，甚至个别患者出现骨折和半脱位等。

    国外文献统计，股骨头无菌性坏死患者年龄绝大多数在50岁以下，好发于30～50岁，随年龄的增加，发病率呈递增趋势，从年龄分布来看，51～60岁最多，我国的发病年龄比国外要大一些，所在出现这一差别，分析与两种因素有关。一是外国人饮酒者多，二是外国人饮食中脂肪含量较高。按照股骨头坏死的脂肪栓塞学说，这两种因素均可促进股骨头无菌性骨坏死的发生，所以外国人发病年龄比我国小。

    股骨头无菌性骨坏死的患者早期临床症状多为髋部位疼痛，活动时加剧，休息后减轻，疼痛有时向大腿和膝部放散，少部分患者首先膝部疼痛，以后转至髋部，患者常伴有不同程度的关节活动障碍，如下蹲困难，甚至需扶拐行走。查体可见髋关节屈曲、外展、内旋受限，“4”字试验阳性，有的可有肌萎缩。

    股骨头无菌性骨坏死的早期X线表现很不典型，仅见骨质疏松或关节软骨下，距关节面2mm处见一条透明区，极易误诊和漏诊，确诊时大多数已属中、晚期，X线表现为不规则骨密度改变，有囊性变、明显塌陷以及严重变形和骨性关节炎，关节受到广泛破坏，甚至骨折和半脱位，为了便于观察病情变化，股骨头坏死可按Ficat标准予以分类，即I期：股骨头外型正常，骨小梁正常或轻微骨质疏松；II期：骨质疏松、硬化或囊性变，但股骨头外形仍正常；III期：股骨头变形、塌陷，有死骨形成；IV期：髋关节间隙狭窄，股骨头塌陷。也有人将股骨头密度改变分为如下三类：（1）单纯硬化，包括邻颈部的横行硬化带（颈横线）；（2）混合硬化，硬化区和透亮区并存，包括伴硬化边的囊状透亮区；（3）死骨：呈单纯硬化或混合硬化密度，周围伴有并行的透亮带和硬化带。

    目前X线片检查仍是最为常用的诊断手段，摄片时应取不同的角度，拍正位片时，髋关节至少应屈曲110⁰，内收25⁰，还需拍侧位片及斜位片，以观察股骨头后缘的情况，后侧切线位拍片时，球管应倾斜30～50⁰，这样才能了解股骨头的全貌。我们观察的病例中，髋关节症状于X线改变后0.5～1年内发生，故系统性红斑狼疮患者尽管无任何髋关节症状，也应定期行常规X线检查，以便早期诊断。

    随着影像技术的发展，股骨头无菌性坏死的早期诊断已有更新的手段。核磁共振，同位素扫描，CT以及骨内压测定，骨髓腔内静脉造影等。

    自1950年Boland和Headley首次报道使用肾上腺素皮质激素导致医源性骨质疏松以来，随着类固醇激素在临床治疗中的广泛应用，类固醇性骨质疏松症的发生率日益升高，尤其是发生肱骨或股骨头无菌性骨坏死的病人更应注意。一般而言，疗程较长，剂量偏大的患者，骨坏死的发生率高，并与患者的基础骨龄、年龄、性别及个体差异有一定关系。据国外报道，一日内激素用量大小累积量多少更与骨坏死发生有关。国内有人报道3个月内强的松总量大于3.6g（即每日超过40mg）发生率明显升高（P<0.001），而与总疗程无关。皮质激素导致坏死的原因是多方面的，主要有如下几个方面：

    １、影响骨的正常代谢：（１）直接抑制新骨形成：由于类固醇的抗合成代谢的作用，可抑制成骨细胞合成骨基质、骨及皮肤的胶原纤维合成减低。（２）直接作用于破骨细胞，使破骨增强，离体骨细胞研究发现，皮质醇通过细胞表面的受体而加强甲状旁腺激素（PTH）的作用，PTH进一步促进环磷酸腺苷（cAMP）的合成，同时通过抑制细胞内磷酸二酯酶而加强cAMP的作用。

    ２、脂质代谢紊乱：皮质激素产生脂质代谢异常的原因如下：（１）高脂血症及脂肪肝的形成：实验动物摄入大剂量皮质激素的第4周，血清总胆固醇、甘油三酯较对照组明显升高，摄入剂量越大，升高越明显，说明皮质激素对脂肪代谢有显著作用。哺乳动物体内脂肪组织的动用有赖于神经和激素的调节，生长激素、糖皮质激素能促进脂肪的分解，使皮下脂肪分解或脂肪酸释放于血液，形成高脂血症。正常情况下，肝内脂肪含量占肝总量5%，血中的游离脂肪酸被肝脏吸收后，在肝细胞内转化成甘油三酸酯与特殊蛋白结合以VLDL形式释放入血液，经活性脂蛋白脂酶作用后被组织利用，如果进入肝细胞内的游离脂肪酸超过了肝脏将甘油三酯转化为VLDL的能力时，肝脏吸收游离脂肪酸转化的甘油三酸酯，必然将堆积在肝细胞内，最终形成脂肪肝。（２）脂肪栓子形成，骨内压升高，压迫微血管导致股骨头缺血坏死：应用皮质激素后，血中总胆固醇及甘油三酯明显升高，肝脏一方面释放出VLDL及乳糜微粒供周围组织利用，另一方面血内极低密度β脂蛋白乳化不全，脂蛋白球相互联合，在周围血流中形成脂肪栓子，又因股骨头前外上部血管很少有吻合枝，股骨头软骨下毛细血管攀呈180°转弯，且骨内动脉压从骨干向骨端依次下降，骨干最高，骨骺端最低，由此可见，应用皮质激素后，股骨头血压低，血流量减少，流速缓慢，流向急度转弯，脂肪栓子容易沉积，最终构成脂肪栓塞。机械性地阻塞股骨头坏死软骨下毛细血管，使血流受阻，股骨头骨髓腔内脂肪体积明显增大，脂肪组织堆积，引起股骨头内压进行性增高，进一步加重股骨头内缺血缺氧。此外，沉积在股骨头血管内脂肪球联合体在脂肪酶的作用下，引起局部中毒，加之血内前列腺素代谢产物增高，这些强有力的炎症介质潜在性引起骨髓腔血管内膜损伤，炎性渗出、水肿，血管内血小板聚集，血栓形成，导致股骨头缺血、坏死。

    3.皮质激素可抑制钙吸收，增加排钙以及间接引起甲状旁腺机能亢进，钙质吸收下降，加之受重力负荷的作用，引起骨小梁骨折。

    股骨头无菌性骨坏死的原因除皮质激素所致外，还应考虑与本病有关，结合病史，与本病所致的肾脏病变和血管病变有关：

    １、狼疮性肾病：肾性骨病也是导致股骨头无菌性骨坏死的因素。近年来发现肾脏产生维生素D活性产物钙三醇，由甲状旁腺激素（PTH）刺激近端肾小管I―α羟化酶而生成，活性产物产生后又反馈抑制PTH的合成和分泌，它们之间成为轴心关系，在慢性肾病患者体内缺乏维生素Ｄ活性产物，反馈抑制作用消失，致发生甲状旁腺功能亢进，PTH过度产生，由于慢性肾病患者这两种激素发生明显变化，故影响骨矿物质代谢，导致骨病。

    ２、狼疮性血管炎：免疫复合物的沉积可导致血管内炎症介质增多，从而血管内膜损伤，血管内血小板聚集，血栓形成，患者体内常存在抗心磷脂抗体，抗心磷脂抗体可导致皮肤和内脏血栓形成、动脉栓塞和坏疽，无疑也是股骨头无菌性骨坏死的原因之一。

    股骨头无菌性骨坏死的治疗，应视患者年龄、病变程度（Ficat分型）而区别对待，其目的是制止病变继续发展，促进再生血运，或坏死软骨部分重新修复，治疗包括如下几个方面：

    1、药物治疗分为两大类：（1）通过抑制骨吸收而减少骨更新：包括钙剂、雌激素，降钙素和二膦酸盐，对预防骨质疏松非常有效，因为一旦骨量低于骨折阀后，防止骨量进一步丢失已无意义，通过补钙以抵消皮质激素所致的肠道钙吸收减少是最简单的方法。一般每日补钙1000mg即可，2个月左右可明显降低空腹尿羟脯氨酸和肌酐比值，从而抑制继发性甲状旁腺功能亢进的作用，使骨量得以维持正常。雌激素减低骨折发生率所需的最短时间尚未完全确定，一般认为需持续5年或更长。降钙素一方面可抑制破骨细胞的活性，改善钙的负平衡，另一方面其止痛作用常常很受病人欢迎。二膦酸盐为无机焦磷酸盐的类似物，是强有力的骨吸收抑制剂，大量研究证明，二膦酸盐对绝经后骨质疏松、卧床后不活动骨质疏松和皮质类固醇性骨丢失等有效，可增加骨质量，由于这类药物停药后仍有残留作用，间断治疗可能与持续治疗一样有效。（2）刺激新骨形成的骨合成增强剂，包括氟化钠，甲状旁腺激素等，氟化钠可直接作用于成骨细胞，刺激骨形成，增加中轴骨的骨小梁，氟化钠长期治疗应补充钙剂，并严密监测脊柱和股骨的骨矿物质密度，为了防止氟骨症的发生，最佳治疗时间不应超过5年。

    2、调整皮质激素用量：皮质激素无疑是产生股骨头无菌性骨坏死的重要因素，为缓解病情，应根据患者的具体情况及时调整皮质激素的用量，尽量减少累积总量或避免短时间大剂量用药。

    3、减少关节负重：大量研究发现，股骨头坏死程度与应用皮质激素的量不成正比，有的患者应用皮质激素的量很大，而股骨头坏死程度较轻，相反，有的患者应用皮质激素量不大，而坏死的程度却较重，这是因为髋关节负重关系，实验表明，在阻断骨骺血运造成急性骨骺血运障碍时，由于减轻关节的负荷，缺血所造成骨坏死将消失，并且骨结构恢复，因此，在股骨头无菌性骨坏死的治疗中，减轻患肢的负重十分重要，患者最好使用双拐，这样又能防止股骨头的各种应力，有利于血管的再生，促进自然愈合和修复过程，预防塌陷的发生。

    4、积极治疗本病：积极治疗系统性红斑狼疮，将可阻止狼疮性肾病和血管炎造成的骨坏死的诸多因素，以减轻骨坏死的发展进程。

    5、其他辅助治疗：主要是扩张微血管，改善微循环，可用低分子右旋糖酐、阿司匹林、复方丹参片和维脑路通等。

    6、手术治疗：人工关节置换术对治疗股骨头骨坏死效果较好，但由于术后出现一些并发症：如感染，股骨上端劈裂，假体移动或下沉等，而且一旦手术失败，再无其他手术可以补救，所以对该手术的适应证应从严掌握。对III期以前的股骨头无菌性坏死，塌陷明显，甚至继发有骨关节炎者，也就是坏死较重，接近IV期者或VI期者方考虑手术治疗。