克罗恩病的诊治进展

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李幼生. 克罗恩病的诊治进展. 中华普外科手术学杂志：电子版，2010,4（4）：351-357.

克罗恩病的诊治进展

南京军区南京总医院

解放军普通外科研究所

李幼生南京军区总医院普通外科李幼生

随着遗传学、肠道免疫研究进展和生物治疗技术的问世，克罗恩病(Crohn’s disease，CD)的治疗策略发生了明显地改变。本文介绍近年来CD诊治方面的进展。

一、CD易感基因研究

早期研究发现单卵双生子具有CD高共患病率, 加之CD的家族聚集现象，证明基因因素在CD发病中具有重要作用。1996年, Hugot 等^[1]首次定位CD易感基因位点于16号染色体着丝点周围(16q12)，随着研究研究手段的提高，新的CD易感基因被不断证实，逐渐被用于临床CD诊断，并证实肠粘膜功能与肠屏障功能均与CD易感基因有关。目前已被证实的CD易感基因有白介素－23受体（IL23R）、自噬相关16样－1、人类白细胞抗原、OCTN1、OCTN2、NOD1/CARD4, Toll样受体4、DLG5、细胞间粘附分子-1及肌浆球蛋白IXb等^[２]。自第一个CD易感基因发现仅十余年的时间，但已显示其在CD诊断与治疗中的巨大潜力，特别是在治疗方面已经显示有良好的前景。硫嘌呤甲基转移酶基因型与活化预测硫唑嘌呤/6-巯基嘌呤的毒副作用，选择对激素与肿瘤坏死因子单抗治疗的反应性^[２]。

尽管更多的研究证实易感基因与CD发病的关系，但不能忽视环境因素在导致CD发病中的作用^[４]，特别是病毒在CD发生中的作用愈来愈受到重视^[5]。

二、CD诊断进展

CD诊断主要依靠临床表现、 影像学检查、 内镜及病理学检查等综合判断。CD的临床表现为多样性 ,主要有慢性腹泻、 腹痛和肛周病变等 ,并伴有发热、 乏力、 体质量减轻等全身表现。CD结肠炎病人血便、 黏液便的发生率较溃疡性结肠炎低。累及结肠的 CD最易出现肠外表现 ,以全身关节异常为主 ,其他包括结节性红斑、 坏疽性脓皮病、 口腔溃疡、 胆石症等。影像学检查主要胃肠钡剂造影及钡剂灌肠。可见多发性、跳跃性病变, 呈节段性炎症伴僵硬、 狭窄、 裂隙状溃疡、 瘘管、 假息肉和鹅卵石样改变等。敏感性及特异性较低，主要用于临床的初步筛选及出现肠道并发症时诊断。超声、 CT、 MRI可显示肠壁增厚、腹腔或盆腔脓肿、包块等，但不能反应小肠壁的全貌。近年来CT或MR肠动描记术（CTE/MRE）更有助于CD诊断，与肠钡剂造相比，CTE/MRE具有解剖诊断与实用的优点，可以详细地描述整个肠壁的多维成像、避免肠重叠而产生的小肠阴影，更有助于脓肿与瘘的诊断。对于病人而言，优点是没有不适的接触、检查时间较短^[7]。

结肠镜仅能达末段回肠，对于末端回肠CD具有很高的诊断价值，由于回肠末端CD占肠道CD的45.0%，因此，怀疑CD且不能明确定位时可优先考虑结肠镜检查。但CD 70.0%病变部位为小肠（含回肠末端），结肠镜不足以达到末端回肠以上的小肠。胶囊内镜是一种非侵入性检查、可以反映小肠全貌，诊断率为43.0%~71.0%，提高小肠CD诊断率15.0%~44.0%，但胶囊内镜在鉴别CD与其他炎症性疾病（肠道感染、缺血、放射性损伤及药物导致肠损伤等）时有一定的困难，另外对回肠末端CD诊断率较低，因此，诊断回肠末端的CD需要与结肠镜检查相结合，对于存在肠袢狭窄的病人而言，胶囊内镜的滞留率甚高，因此不适合已有肠袢狭窄的病人，但慢性肠道CD的常见的临床表现为肠狭窄及其肠梗阻^[8]。双气囊小肠镜可以克服胶囊内镜的上述缺点且可取活检助诊，与结肠镜与影像学诊断技术相比，胶囊内镜明显地提高了小肠CD诊断15.0%~44.0% ^[4] ，特别是可在小肠镜指导下行球囊扩张，使部分肠梗阻的病人避免手术治疗。

近年来研究人员正努力采用非创作性检查诊断CD。血清学指标主要为抗微生物抗原抗体，如酵母菌甘露糖醛酸寡糖（抗啤酒酵母菌）、细菌外膜孔蛋白C、?光假?胞菌细菌序列I2（anti-I2）及细菌鞭毛蛋白（CBir 1）、抗chitobioside抗体IgA(ACCA、抗Laminaribioside糖抗体IgG (ALCA)。粪便中的标记物为¹¹¹铟－白细胞、α1－抗胰蛋白酶、α2－巨球蛋白、乳铁蛋白等等。这些非侵入性的指标主要做为CD诊断的初步筛选，其敏感性和特异性有待进一步提高^[9] 。但近年来CD易感基因的发现，能够提早CD诊断。

三、CD的临床分类

1975年Farmer最早对CD进行分类，根据解剖部位将分为回肠、结肠及回结肠CD。1991年在罗马The International Working Party根据疾病解剖分布、手术史、临床表现(炎症、瘘、狭窄)对CD进行分类一即罗马分类，由于临床应用价值不大，此分类未被广泛采纳。1998年在维也纳召开的世界胃肠病大会(the World Congress of Gastroenterology)确立了新的分类---即维也纳分类(表1)。分类是基于年龄(A)、病变部位(L)及病变状态(B)。此分类在临床中已被广泛应用，2005年在蒙特利尔世界胃肠病大会对维也纳分类进行了修订^[10]。主要是由于近年来在CD病人了现了特异性血清型和基因型，可以更早诊断CD，儿童CD已占CD总患者的5.0%以上，由于儿童CD与成年人在治疗方面，特别是营养治疗有很大的区别，因此，将16岁以下病人单独分类，在维也纳分类中上消化道病变是与远处病变共存，随着胶囊内镜及小肠镜的应用，可以发现以前难以诊断的上消化道孤立性病变，可以与远处病变共存，亦可是上消化道孤立性病变，另外，蒙特利尔分类中将病变增加了肛周病症(表1)。

表 1 维也纳与蒙特利尔CD分类比较

	维也纳分类（1998）		蒙特利尔分类（2005）
年龄	A1 A2	<40岁 > 40岁	A1 A2 A3	<16岁 17~40岁 > 40岁
部位	L1 L2 L3 L4	末端回肠 结肠 回结肠 上消化道	L1 L2 L3 L4	末端回肠 结肠 回结肠 孤立性上消化道病变
病变	B1 B2 B3	没有狭窄及穿孔 狭窄 穿孔	B1 B2 B3 P	没有狭窄及穿孔 狭窄 穿孔 肛周

欧美的研究表明蒙特利尔分类较维也纳分类更能反映基因诊断、疾病严重度与预后^[11]。香港研究人员认为与维也纳分类相比，蒙特利尔分类更适合中国人克罗恩病患者，更有助于判断是否需要手术治疗以及疾病的预后 ^[12]。

四、CD治疗进展

CD的治疗主要包括药物（包括生物制剂）、营养与外科治疗。

（一）药物治疗

常用的治疗药物有5-水杨酸、柳氮磺吡啶、抗生素、激素、免疫抑制剂和单克隆抗体 (MAbs)。以往治疗CD多采用逐级递增方案，这一方案一直是CD治疗的金标准 ^[13]。逐级递增方案虽能避免不良反应大的药物，如糖皮质激素（glucocorticoids, GCS）和免疫调节剂给机体带来的损害，但临床研究表明，它不能有效地降低CD相关并发症的发生率和手术率。因此，2006年欧洲克罗恩病和结肠炎组织公布的CD诊断和治疗循证共识中指出：5-氨基水杨酸并不能有效维持药物治疗诱导的缓解，柳氮磺吡啶或奥沙拉嗪钠的疗效不肯定，GCS虽是治疗CD的有效药物，但只能用于诱导缓解，不能用于维持治疗^[14]。

GCS能减少免疫细胞凋亡数量，降低肠黏膜免疫系统的耐受能力，但滥用GCS不仅会加重CD的严重程度，而且还会增加并发症的发生率和病死率，GCS缓解CD这一方案长期受到质疑。随着生物制剂适应证的扩大，传统的治疗策略受到了严峻挑战。治疗CD的生物学制剂有针对肿瘤坏死因子（TNF）的英夫利西单抗（infliximab，INF）与CDP571以及针对白细胞粘附分子α-4 整合素的单克隆抗体那他珠单抗（natalizumab，Tysabri）。1998年，自美国食品与药品监督管理局批准INF应用于治疗中、 重度及并发瘘的CD以来，CD的治疗已发生了较大的变化。“降阶梯治疗” 作为CD治疗的新模式，已越来越受到关注^[15]。所谓降阶梯治疗 ( top-down approach)策略是针对“ 升阶梯治疗(step-up approach)”面言，升阶梯治疗先选用毒性较低的药物，若这些药物无效或出现不良反应再选用其他药物治疗。早期积极的应用生物治疗, 在诱导缓解方面疗效明显优于传统药物，而且在维持治疗中也有巨大的优势^[16],从而获得更好的临床疗效。因此，部分学者认为与其把时间花费在传统药物上，不如直接使用生物制剂，迅速控制病情，最大限度地降低CD并发症的发生率^[16]。这一策略，即是目前学术界讨论的热点?降阶梯方案。降阶梯治疗方案是基于这个理念 ,即对于新发的、诊断明确的病人,尽早使用当前最有效的治疗方案 (生物治疗 ) ,以期改变疾病的自然病程，减少病人对激素的依赖,最终降低住院率和手术率，避免激素及其不良反应^[17]。

（二）营养治疗

CD的营养治疗可根据其需要性分为3种类型: ① 维持营养或纠正营养不良; ② 控制症状的急性发作和延长缓解期; ③ 围手术期的应用。营养支持不但能预防和治疗CD所造成的营养不良，改善生活质量，降低手术并发症的发生率和病死率，而且还能诱导和维持疾病缓解。营养治疗方法主要是肠外营养（PN）与肠内营养（EN），由于EN具有更多的优点，且PN治疗效果并不优于EN，因此，PN仅适用于那些有EN禁忌证的患者。营养治疗既可以作为其他治疗的辅助治疗，也可以作为单一缓解CD治疗方案。

目前较一致的看法认为，皮质激素对CD的缓解率约为80.0%， EN缓解率约为60.0%，且激素诱导缓解所需时间较短,但激素的副作用远较肠内营养明显，因此，EN适合于对激素不耐受的患者^[18]。对于青少年患者而言，EN可以单独应用缓解CD，由于儿童CD常合并生长迟缓，营养治疗，特别是EN，可作为缓解CD的首选治疗。

（三）外科治疗

尽管不断研制出治疗克罗恩病(Crohn’s disease，CD)的新药，但需要外科治疗的CD病人并没有下降。手术是CD重要的治疗方法，70.0%~90.0%的CD患者需要手术治疗。手术的机会取决于病变部位及时间，如回肓部CD患者出现症状后5年内手术的可能性为75.0%，10年为90.0%，而回肠病变则5年、10年为手术的可能性分别为50.0%、70.0%。因此国内外学者认为CD是全肠道（panenteric）病变且是不可治愈的疾病。鉴于手术的严重并发症及复发率均较高，反复手术导致短肠综合征等原因，因此，必须掌握CD手术治疗的适应证：药物治疗失败、梗阻、感染、瘘、脓肿、炎性包块、游离穿孔、出血、发育不良/癌变及生长迟延。

药物治疗失败是指：

（1）最大剂量药物不能控制临床症状；

（2）最大剂量药物治疗期间病情进展（症状逐渐恶化或出现新的并发症）；

（3）出现明显的治疗副作用；

（4）病人对药物不依从。

药物治疗失败是外科治疗是常见的适应证。CD患者一旦确定需要手术治疗，需要根据病变部位采用不同的术式。

1.胃十二指肠CD

仅占消化道CD的2.0%~4.0%，多数手术适应证为十二指肠梗阻，主要术式为胃空肠吻合。根据病变部位亦可考虑胃十二指肠切除或十二指肠空肠切除，由于后者并发症及死亡率甚高，目前临床已较少应用。部分病人可用采狭窄成形术，Heineke?Mikulicz成型术主要适合十二指肠第一、二、三段较短的狭窄患者（图1）。Finney成型术主要适合于第一、四段较长的狭窄患者（图1）。

2.空回肠CD

空回肠CD主要手术指证为梗阻与感染，其次为大出血与癌变。肠切除一期吻合是小肠CD主要的外科治疗方式，高达30.0%的病人需要再次手术治疗，小肠移植的病人由CD多次手术切除小肠所致者高达12.6%。应用吻合器特别是侧侧吻合能够降低CD复发及延长再次手术时间（图1 ）。由于反复肠切除导致短肠综合征，因此自1982年始创建了多种肠狭窄成形术，目前常用的4种成形术分别为Heineke?Mikulicz法（图2 A）、Finney法（图2 B）、Jaboulay法（图2 C）及侧侧顺蠕动狭窄成形术（图2 D）。

各种成形术的指证有所差异，Heineke?Mikulicz法主要适合狭窄肠段较短（不超过7cm）, Finney法适合狭窄稍长者（不超过10~12cm），侧侧顺蠕动狭窄成形术主要适合多处连续狭窄者。禁忌证为活动性感染、肠壁增厚及肠袢不易弯曲、病人合并有明显的低蛋白血症或体重减少的患者。

狭窄成形术对病人创伤较小，但外科医生特别关注是狭窄成形术后并发症及复发率。Tichansky等通过荟萃分析对314例病人1124个狭窄成形术的病人随访7.5年，并发症发生率为18.0%（吻合口渗漏2.0%、吻合口出血7.0%）、复发率34.0%^[20]。但另一个荟萃分析证实狭窄成形部位复发率仅为0%~8.0%，导致术后狭窄是由于其他部分同时存在病变^[21]。近来的研究表明狭窄成形术后不仅治疗狭窄，而且还进一步证实有利病变部位缓解。

3.回肠末端CD

回肠CD所占比重最大，约占外科治疗的消化道CD患者的40.0%~50.0%，10年复发率31.0%~36.0%，69.0%的病人仅需一次手术。

并发症小脓肿形成的治疗需要因人而异，过去传统的做法是尝试抗生素或肠切除。但目前多采用微创技术，CT或超声引导下的经皮穿剌引流能够有效的控制感染，经皮穿剌引流病人50.0%可避免早期手术及缩短住院时间。而对于大脓肿的患者，首先尝试穿剌引流，不成功则手术引流。回肓部CD可能会导致慢性腰大肌脓肿，继而导致肾盂或输尿管积液，特别需要鉴别诊断。狭窄成形术同样适合回肓部末端CD患者。

4.结肠CD

结肠CD占消化道CD的30.0%，可以是局部的也可以是侵犯所有的结肠及直肠，对于全结肠的CD患者需要与溃疡性结肠炎鉴别，二者的鉴别诊断极为重要，CD患者行回直肠吻合失败率可高达40.0%。

结肠CD手术指证主要是药物治疗失败的患者。手术方案取决于病变范围、是否紧急手术、直肠肛管功能是否完整及全身状况。如果病变没有侵犯肛门及肛门失禁，仅局限于右半结肠则可行右半结肠切除术，而如果病变侵及横结结肠或降结肠则需要行扩大的左半结肠切除或全结肠切除。而全结肠病变的患者则只能行全结肠切除及回肠直肠吻合术。  

对于左半结肠CD患者手术方案频有争论。如乙状结肠病变行节段性结肠切除吻合术及直肠炎行腹会阴联合直肠切除术，短期内治愈效果均较明显，但病人早期复发的高危险甚高。

尽管近年来个别研究表明没有肛周及小肠病变的患者行回肠造口袋有助于改善术后病人的生活质量，但多数外科医生认为CD患者不宜行回肠造口袋，主要是因为CD的复发率太高，术后10年失败率高达45.0%。

结肠CD患者并发中毒性结肠炎的发生率远低于溃疡性结肠炎，但二者的死亡率相关无几（16.0% vs 14.0%）。死亡率危险因素包括年龄（40岁以上为30.0%，40岁以下5.0%）、性别(女性21.0% vs 男性13.0%)及是否存在结肠穿孔(结肠穿孔者44.0%，无结肠穿孔者2.0%)。根据病变范围行结肠或直肠切除术，但对于不能耐受手术的病人考虑行回肠造口，然后分期手术。但不论何种手术均需要妥善的术前准备，包括大剂量激素、肠道休息、广谱抗生素及高浓度氧疗。

5.肛周CD

肛周CD占消化道CD的25.0%~30.0%，肛周手术治疗指证主要是感染（脓肿、肛瘘）、狭窄、癌变。仅仅手术治疗复发率甚高，术后均需要药物治疗，近年来免疫抑制剂的使用明显降低了肛周CD复发、延长复发时间，即便如此，肛周CD患者术后复发率仍较高。大约10.0%的直肠、肛门CD患者会发生直肠阴道瘘。经肛粘膜推移皮瓣为主要治疗瘘的方法，对于小的瘘其成功率在70.0%~75.0%^[19]。

6.腔镜在CD治疗中的应用

过去15年腔镜技术在腹部外科中得到广泛应用，但对于CD患者而言，广泛的炎症、增厚的肠系膜、炎性包块及脓肿及跳跃性病变对腔镜治疗提出了更高的要求^[19]。荟萃分析表明与开放性手术相比，腔镜手术时间较长，但术后肠麻痹时间缩短、住院时间减少、术后早期并发症及肠梗阻降低、医疗费用减少^[19]。

五、结语

过去30年，CD的诊断与治疗均有了很大的进步，CD诊断5年内手术治疗的比例由20年前的59.0%降至目前的25.0% ^[22]，同时外科医生手术治疗态度亦从单纯追求切除病变转变至尽可能保护肠袢、微创技术的应用。由于CD是一种系统性病变，外科手术不能治愈CD，除了合理地应用外科治疗外，还应重视药物、营养及外科手术的综合治疗，以求有最佳的治疗效果^[23]。

参考文献（略）