分子靶向药物贝伐单抗治疗晚期非小细胞肺癌

      在各种分子抗血管生成的靶向药物中，血管生成抑制剂贝伐单抗（bevacizumab,Avastin）是第一个被证实具有生优势的靶向药物。

      迄今为止的临床研究显示抗新生血管的靶向治疗药物与化疗联用取得不错的临床疗效。2007年美国ASCO会议中心对可能的机制作出以下解释：抗血管生成药物可促进肿瘤血管下常化，改善肿瘤局部微环境。尤其是缺氧的改善；有利于药物的传送，从而减少化疗的耐药，也可能有利于放疗，因此可能使生存时间延长。山东省肿瘤防治研究院肿瘤内科匡建民

一、近年来贝伐单抗的4个重要临床试验

    2006年Sandler等发表在《新英格兰医学杂志》中的研究显示，贝伐单抗15mg/kg与单纯紫杉醇/卡铂化疗比较，不仅能显著提高客观缓解率（27%vs10%，p＜0.0001 ）及无进展生存期（6.4个月vs4.5个月，p＜0.0001 ），同时也显著延长患者生存时间，中位生存期分别为12.5个月和10.2个月（p=0.007）。这是晚期非小细胞肺癌治疗史上第一个使总生存期提高到一年以上的方案，因此被誉为具有里程碑意义的突破。基于此项III期临床研究结果，美国食品和药品监督管理局FDA已经批准贝伐单抗与紫杉醇/卡铂联合应用一线治疗无出血史的晚期非鳞型NSCLC，成为第一个需要根据病理组织学类型进行选择的治疗方案。

     2007年ASCO年会上由Manegold等报道、并于2009年发表在《临床肿瘤学杂志》上的AVAIL试验，是一项在欧洲进行的多中心III期随面临床研究，主要比较两个不同剂量的贝伐单抗（7.5mg/kg和15mg/kg）联合吉西他滨/顺铂（GC）方案与单纯GC化疗在无进展生存期上的差异。该试验的研究对象为1043例初治晚期无脑转移的非鳞癌NSCLC。结果显示，化疗联合不同剂量的贝伐单抗均能明显延长无进展生存期，低剂量组的PFS6.7个月，相对于安慰剂组的6.1个月，死亡风险降低了25%（HR=0.75，P=0.003），高剂量组的PFS6.5个月，相对于安慰剂组的6.1个月，死亡风险率降低了18%（HR=0.82,P=0.83）治疗有效率分别为34%、30%、20%。

    ATLAS是在E4599影响的临床试验。ATLAS研究共纳入743例晚期或复发性NSCLC患者，以贝伐单抗加一线化疗治疗后随机分组，分别以贝伐抗联合或不联合厄洛替尼进行维持治疗直至疾病进展，主要终点为PFS。ATLAS研究的患者群体52%为男性，白种人占78%，腺癌的比例超过80%。结果证实，贝伐单抗联合厄洛替尼作维持治疗可较单用贝伐单抗显著延长PFS（4.7个月vs3.75个月，p=0.0012），疾病进展风险显著降低28%（HR=0.72,P=0.0012）。亚组分析显示，患者的年龄、种族、性别、吸烟史、体力状态（PS）、病理类型、放疗史、脑转移治疗史和一线化疗方案均不影响联合厄洛替尼的获益，其中亚裔和不吸烟者接受贝伐单抗+厄洛替尼维持治疗后，进展风险降幅分别高达82%和66%。

    SAiL研究是一项多中心、开方式单组研究。符合入组标准的患者接受至多6个周期的贝伐人源化单抗+化疗，随后接受贝伐人源化单抗维持治疗，直至疾病进展。2008年7月完成入组，全球共有2172例患者入组了此项研究。截至2009年7月，中位无进展生存时间起7.8个月，总生存14.6个月，没有见到特殊非期待的副作用。在SAiLK ，中国大陆共有9个中心参加研究，共入组198例患者，有效率68.7%，疾病控制率96.4%，无进展生存时间8.8个月，中位总生存期（OS）为18.5个月，没有新的安全性问题发生。

二、贝伐单抗系列研究的意义

    自Folkman1997年正式提出肿瘤生长需要新生血管的理论以来，进过近10年的不懈探索，抗血管生成达到理论终于在21的世纪的头10年得到临床实践的验证。可以这样说，这时抗恶性肿瘤治疗从理论到实践的一次重大突破。晚期恶性肿瘤从过去的细胞毒治疗一统天下，到今天的抑制信号传导通路和抑制血管生成，人们治疗恶性肿瘤的视野大大拓宽，手段不断增多，疗效不断提高。由此衍生的抗血管生成和传统疗法和其他新的方法的联合使用、或维持使用、或交替使用或单独使用，形成了今天百花齐放、万马奔腾的局面。同时对其作用机制的不断探索，正在形成一个新的热门研究领域，近年来各种各样的抗血管生成化合物的出现，就是这中现象的最好注脚。

    贝伐单抗的系列研究，让我们看到了循证医学的魅力。高可信度证据的反复验证，奠定了这种治疗模式的鉴定基础。实际上这是传统科技学原则即可重复性的最好说明。一种治疗模式的成立，需要重复和验证，这是我们临床研究的基本原则之一。贝伐单抗系列研究在这方面给我们树立了一个典范，这种全球性的验证，工作工作量之大、难度之高、协调之难，非亲临其境的人是难于想象的，但毕竟做到了。因此，结果的可靠性是不容置疑的。

     贝伐单抗的系列研究，首次在晚期非小细胞肺癌的治疗上，使中位生存时间突破了12个月。更为重要的，它改变了我们对晚期非小细胞肺癌的治疗思维。我们重新认识到肺癌的组织类型在治疗决策上具有重要意义，而且，一些重要的临床特征也需考虑到。过去那种只把肺癌分为小细胞和非小细胞的简单做法，在处理异质性相当明显的肺癌上，显然是不够的。过去我们也相信这点，但没有可验证的工具，我们只好作空中楼阁的遐想。今天，我们证实了我们的理论推测，我们手中又有武器，这种假说就变得相当有临床意义了。在此之后的培美曲塞，又把这种假说变得更为现实了。这是晚期非小细胞肺癌中位生存时间突破一年瓶颈的重要原因，这样这样说，根据组织学特点制定晚期非小细胞肺癌策略，是本10年肺癌临床的重要进展之一。

 三、抗血管生成策略的不足

     贝伐单位的成功，引发了对此领域研究的更大热潮。从目前的研究来看，单抗隆抗体、小分子化合物、单靶点、多靶点、作用于VEGF或作用于新生毛细血管内皮，几乎能想到的，都有相应的化合物或药物在研发。但到目前为止，抗血管生成人软肋在于：虽然号称为靶向药物，但不像EGFR信号通路抑制那样有明确的靶点，至今还没有找到明确的预测疗效的生物标志物，由此带来的问题是，它的疗效和所有靶点不明确的药物一样，必然存在一个难于跨越的平台。在贝伐单抗的系列研究中，我们已看到了这个平台，那就是对非小细胞肺癌大的治疗效果，总体上中位无进展时间，也仅仅就是6-8个月，中位总生存时间在13-14个月之间。因此，相对于历史而言，对此成绩可以欢欣鼓舞，但却不是额首相庆的时候。

      在非小细胞肺癌需要分成EGFR突变和非突变的今天，几乎和EGFR TKI有相似靶向患者的贝伐单抗，必须回答的问题是：针对这两组不同的人群，其疗效又是如何？对于EGFR突变的患者，化疗加上贝伐单抗，能否优于EGFR TKI单药治疗？或是EGFR TKI加上贝伐单抗是否更有优势？对于EGFR野生型的患者，化疗加上贝伐单抗是否能具有像总体人群一样的疗效？这些都是新的问题，需要更多的临床研究来说明。因此，贝伐单抗的挑战才刚刚开始自己。

       最后不能回避的是，抗血管生成的药物均是非常昂贵的药物，其成本效益是否最优？有限的医疗资源能否承担这么昂贵的药物，都是需要面的现实。欧洲对贝伐单抗治疗乳腺癌和英国NICE组织对昔妥西单抗治疗非小细胞癌均说“不“，这都是非常明显的信号?不能回避药物经济学方面的考量。