第二代酪氨酸酶抑制剂---达沙替尼临床前数据浅析

    伊马替尼耐药是目前慢性白血病（CML）治疗面临的主要问题，随着人们对其耐药机制的深入研究，以达沙替尼和尼洛替尼为代表的第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）陆续得到研发并投入临床，用于治疗对伊马替尼耐药或不耐受的CML。这些新一代的TKI在结构上都进行了改良，能够克服大多数对伊马替尼耐药的基因突变，抑制BCR-ABL的活性较伊马替尼提高了20-300倍，药物耐受性也得到了进一步的改善，本文将就新一代TKI?达沙替尼的临床前特性及其与尼洛替尼的区别做简要阐述。山东省肿瘤防治研究院肿瘤内科匡建民

                   达沙替尼---强效的多靶点BCR-ABL抑制剂

      伊马替尼与尼洛替尼均通过与ATP竞争性结合BCR-ABL融合蛋白上的ATP结合点（P环）而发挥药理学效应。BCR-ABL不是一种静态结构的融合蛋白，它有活化构象和非活化构象两种形式。晶体结构研究显示，只有当ABL处于非活化构象、活化环闭合时，伊马替尼与尼洛替尼才能与ABL的P环结合，使其稳定与无生物活性的非活化状态。这种对ABL构象的特殊要求使得一旦发生突变即会明显影响伊马替尼和尼洛替尼与ABL的紧密结合。

      和其他酪氨酸激酶一样，达沙替尼也能和ATP竞争特定酪氨酸激酶的ATP结合位点。达沙替尼作用机制中的一个主要特点就是它能结合和抑制BCR-ABL激酶。达沙替尼的结构以及与ABL的结合模式均不同于伊马替尼和尼洛替尼。达沙替尼能和ABL激酶的多种构象结合，它与ABL的结合对构型的要求并不严格，能够避开P环而与BCR-ABL的活化或非活化构象结合。研究业已证明，P环突变是伊马替尼耐药性的主要形式，因此达沙替尼这一结合特点使其能够有效克服BCR-ABL的耐药性突变。

      O＇HARE等进行的一项体外研究证实了新一代TKI抑制BCR-ABL的显著活性。该研究中，伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼体外抑制野生型Ba/F3细胞株的IC₅₀（半数抑制浓度）分别为260nmol/L/13nmol/L和0.8nmol/L。换言之，达沙替尼抑制野生型BCR-ABL活性的效力比尼洛替尼强16倍，比伊马替尼强325倍。

      2004年Science发表的一项体外研究也表明，达沙替尼在较低的那摩级浓度即能显著抑制野生型BCR-ABL及其14种突变转染的Ba/F3细胞株生长，其体外活性较伊马替尼高300-400倍，而所需的药物浓度明显低于伊马替尼。

     另外，达沙替尼还是一个多靶点酪氨酸酶抑制剂，能够同时抑制Src家族激酶活性。Src家族成员Src、Lyn和H ck处于BCR-ABL的下游，被BCR-ABL激活后进而促进细胞生长分化。在伊马替尼的总体耐药现象中，约30%-50%有Src激酶通路代偿性激活的参与。因此，达沙替尼结构上的优势及对ABL/Scr的双重抑制使其阻断ABL活性的效力显著提高。

               达沙替尼----强效、广泛抑制突变型BCR-ABL活性

        如前所述，达沙替尼与ABL结合的构象要求低，能够避开常发生突变的P环，对克服伊马替尼耐药有重大突破。综合来自10份研究的数据显示，达沙替尼能够在临床可达到浓度及较窄的IC₅₀ 范围内抑制除T31/51突变以外的常规突变型BCR-ABL的活性、且抑制常规突变的能力强于伊马替尼或尼洛替尼。

        应用临床和临床数据，对单中心伊马替尼治疗后检测到的BCR-ABL突变状态，根据对达沙替尼和尼洛替尼的敏感性进行分类，结果显示出达沙替尼具有广泛抑制BCR-ABL突变的活性。除对T31/51突变耐药外，达沙替尼对尼洛替尼耐药的Y253H、E255K/V和F359V突变均敏感。

                                         小    结

        达沙替尼是结构不同于伊马替尼的第二代强效BCR-ABL抑制剂，能够与ABL激酶的多种构象结合，并双重抑制ABL/Scr信号通路，从而极大提高了抑制BCR-ABL激酶活性的能力。由于与ABL结合的机制可以不涉及P环，而后者是发生突变的最常见部位，因此其抑制BCR-ABL常规突变的能力强于伊马替尼或尼洛替尼，对于其他突变也具有广泛的抑制活性。达沙替尼的这些独特且差异化临床前特征为其在临床实践中所证实的优越疗效奠定了基础。