分子靶向治疗晚期结肠癌直肠癌

     结直肠癌是消化系统的高发恶性肿瘤之一，发病率在全球位于恶性肿瘤第三位，在经济发达地区已上升为第二位。复发转移性结直肠癌主要的治疗手段是内科治疗，包括化疗和分子靶向治疗。化疗能够延长患者的生存期，改善生活质量。近年来很多研究聚焦于小分子靶向药物和单克隆抗体在复发转移性直肠癌的应用，取得了令人鼓舞的成果，分子靶向治疗联合化疗治疗复发转移性直肠癌已达成共识，标准的一线化疗方案也逐渐明朗。2008年NCCN指南中支出，转移性结直肠癌的一线治疗：可接收密集治疗者，FOLFOX,CapeOX,FOLFIRI,5-FU/CF,均可联合贝伐单抗治疗。不能接受密集治疗者，卡培他滨或静脉输注5-FU/CF和/或联合贝伐。本文就晚期大肠癌的一线治疗新标准作一综述。山东省肿瘤防治研究院肿瘤内科匡建民

一 、氟尿嘧啶及其衍生物

     自1957以来，氟尿嘧啶（5-FU）一直是结直肠癌治疗最主要的药物，与亚叶酸钙（CF）联合用药可以明显提高疗效。在晚期结直肠癌治疗中，5-FU与CF目前仍然是晚期结直肠癌的标准治疗，有效率约在20%，并使用位生存期从最佳支持疗法的6个月延长至11个月。为克服5-FU的毒副反应，特别是骨髓毒性，采用部分连续静脉滴注5-FU的方式（5-FU 400mg/m²静注+CF200 mg/m²,继之以5-FU 600mg/m²22小时持续静滴，第1.2天）血液系统和胃肠道系统毒性反应明显减少。持续静滴的方式不管是单独应用或与新一代抗癌药物联合应用，比快速静注更为有效。最近有趋势将5-FU全部采用持续静滴，如AIO方案为CF500mg/m²2小时静滴，随后5-FU(2.6g/ m²⁾持续静滴24小时，每周一次（6次/8周）。

     替加氟/尿嘧啶（UFT）由于高效低毒、应用方便的特点在近期又引起了重视，2005年ASCO大会交流了Ⅲ期临床研究。该研究入组58例75岁以上的结直肠癌患者，口服UFT100mg/m²和CF300mg,8小时一次，用28天，休息7天。该方案毒性反应非常轻微。CR3.5%,PR15.5%中位肿瘤进展时间为19周，总生存时间为11.8个月。作者认为，UFT联合CF的口服方案对老奶奶结直肠癌患者较安全，而且疗效与静脉应用5FU/CF相近。TS-1是在替加氟基础上的改良，它包括替加氟及两个调节剂-吉美嘧啶和奥替拉西。CDHP能够抑制5-FU分解代谢，有助于维持血中和肿瘤组织中5-FU有效浓度，从而取得与5-FU磷酸化，影响5-FU在胃肠道分布，进而降低5-FU的消化道毒性。两项S1一线化疗对晚期结直肠癌的Ⅱ期临床研究显示，应用S1剂量40 mg/m²，每天2次，给药2周，休息2周，63名患者的缓解率分别为35.5%和39.5%。S1联合方案治疗晚期结直肠癌的临床试验正在进行中。

二、伊立替康

     伊立替康（irinotecan,CPT-11）联合5-FU/CF治疗晚期结直肠癌的研究是在有明确的二线治疗疗效结果的基础上进行的。包括Saltz和Douillard(V302试验)的临床试验。研究比较了CF/5-FU+/-伊立替康作为一线治疗晚期结直肠癌的疗效。结果发现，不管是静注还是持续静滴5-FU的方式，加用伊立替康与未加用伊立替康的治疗之间在有效率、中位无进展生存时间和总生存时间方面均有明显统计学差异。基于这些研究，伊立替康/5-FU/LV(IFL)方案首先在美国被批准作为晚期结直肠癌的标准方案。

在2006年ASCO大会上报道了一项间歇或持续使用FOLFIRI方案的多中心临床研究。结果显示，间歇FOLFIRI方案（用药二个月休息二个月）与持续FOLFIRI方案相比，改善生存方面相似，但减少了化疗的毒副反应及治疗费用。这种用药方式有待于更多临床研究验证。

三、奥沙利铂

     奥沙利铂在晚期结直肠癌的疗效已基本得到肯定，特别是联合应用5-FU/CF后，疗效得到明显提高，研究证实，奥沙利铂+CF/5-FU后，疗效得到明显提高，研究证实，奥沙利铂+CF/5-FU的联合化疗方案与CF/5-FU联合化疗相比，能够增加有效率，延长无病生存，提高无进展生存时间，改善生存时间，改善生存质量，但在延长患者总生存时间上无明显统计学差异，尽管没有生存优势，但奥沙利铂在5-FU/LV的基础上提高了疗效和无进展生存时间，使得奥沙利铂2000被FDA推荐应用于晚期结直肠癌一线治疗，针对奥沙利铂的外周神经毒性，推出了OPTIMOXL方案，通过间歇治疗的方法减少奥沙利铂的外周神经毒素。2006年ASCO大会上报道了这项大规模的II期随机临床试验，该试验结果显示两组疗效无明显差异，但LV5FU的维持治疗能够提高无进展生存时间。

四、几种联合方案的比较

   为探讨奥沙利铂或伊立替康联合CF/5-FU治疗我拿起结直肠癌的效果，GERCOR试验设计了一组先用POLFIRI，为伊立替康+简化的LV/5-FU2，直至疾病进展，即伊立替康-奥沙利铂组；另一组则采用相反顺序，即奥沙利铂-伊立替康组；试验结果显示，伊立替康-奥沙利铂组的中位生存期为21.5个月，奥沙利铂-伊立替康组为20.6个月，一线有效率在伊立替康-奥沙利铂组和奥沙利铂-伊立替康组分别为56%和54%，无论采用哪一种顺序，总生存期相似，毒性可耐受，另一项III期多中心研究比较FOLFIRI和POLFOX4在转移性结直肠癌中的一线治疗，ORR分别为31%vs34%，TTP均为7个月，有效持续使劲按9vs10个月，OS为14vs15个月，无统计学差异，两组毒性反应都较轻，3-4毒性反应少见，说明两方案作为一线字好了均有效。

     2006年ASCO大会上报道了三药联合方案的GONO研究结果，该研究比较了伊立替康，奥沙利铂及5FU/LV（FOLFOXIRI）三药联合方案与伊立替康+5FU/LV（FOLFIRI）的两药联合方案作为转移性结直肠癌的一线治疗的有效率及对生存的影响。244例初治的转移性结直肠癌患者随机分为FOLFIRI组及FOLFOXIRI组，均为双周方案，直至疾病进展。FOLFIRI组的主要毒性发生率高于POLFIRI，近期疗效也高于FOLDIEI组。POLFIRI组CR6%，PR35%，有效率41%；FOLFOXIRI组CR8%，PR58%，有效率41%（p=0.0002）。POLFOXIRI组化疗后可行转移灶根治性切除率的比例较FOLFIRI组高(14%vs6%,p=0.05).表明FOLFOXIRI方案能显著提高有效率、转移灶的根治性切除率、无进展生存时间及总生存时间，并且毒性反应可以控制，对于体质好，有希望通过接受强力化疗缩小病灶进行手术的病人可以推荐使用。

五、靶向药物治疗

    贝伐单抗是直接作用于VEGF的人源化单抗隆抗体，国外一项针对转移性结直肠癌一线治疗的III期临床试验证明了其有效性，813例晚期大肠癌病人随机分为两组，IFL+安慰剂（411例）和IFL+贝伐单抗（402例），贝伐单抗为5mg/Kg，每2周重复，含贝伐单抗组和对照组的有效率分别为44.8%和34.8%，PFS分别为10.6月和6.2月，os为20.3月和15.6月，贝伐单抗的应用是无病进展生存期增加了4.4个月、总生存期延长了4.7个月，差异都具有显著统计学意义，基于此研究结果，FDA于2004年2月批准贝伐单抗作为转移性结直肠癌的一线治疗药物。三个贝伐联合FU/LV的独立试验的有交资料综合分析显示，联合组中位生存时间延长（17.9vs14.6cm,P=0.008）。中位PFS时间延长(8.8vs5.6)(HR=0.63(p＜or=0.0001）反应率提高（34.1%vs24.5%;P=0.019）证实贝伐联合FU/LV转移性结直肠癌一线治疗中有显著临床疗效。安全性方面，与贝伐单抗相关的不良反应主要为高血压、蛋白尿、出血、血栓形成、伤后愈合障碍和胃肠道穿孔，总的严重不良反应的发生率大约为10%左右。对1077例病人的研究发现，贝伐标准滴速为0.5mg/kg/min是安全有效的。

     以往西妥昔单抗主要应用于在依立替康治疗失败的晚期大肠癌，新近完成的CRYSTAL临床研究提示，单纯标准化疗组的中位无疾病进展生存期为8个月，而西妥昔单抗与标准化疗联合治疗组的中位无疾进展生存期是8.9个月，生长的扩散的风险降低了15%，对于伴有肝脏转移的患者疗效更为显著??西妥单抗组患者的无疾病进展生存期延长至11.4个月，转移性绳索直肠癌生长和扩散胡风险被降低了36%,此外,联合西妥昔单抗治疗组的患者有效率（肿瘤缩小50%以上）达到47%，而单纯化疗组仅为39%，（P=0.0038）.因此,西妥昔单抗为伊立替康标准化疗失败的转移患者提供了个种新的治疗选择。

六、未来发展方向

    在5-FU基础上加用细胞毒药物疗法的临床应用和分自靶向药物的开发，在短短的几年中使晚期结直肠癌的治疗取得了巨大的进步。晚期结直肠癌患者的预期寿命中位数在最佳支持治疗是不超过6个月，使用5-FU加CF联合治疗时可延长至10～12个月，而在应用5-FU/CF的基础上加用伊立替康或奥沙利铂时，生存期中位数可提高到14～16个月。如果再联合应用单克隆抗体，则生存期可以进一步延长至24个月以上，在不远胡将来，随着更多的新型药物，包括肿瘤疫苗的出现，疗效会得到进一步的提高，必将给结直肠癌的治疗带来了新的希望。在两联治疗中加入其他生物制剂亦被证实能改善HER2阳性转移性乳腺癌患者的预后。加用贝伐单抗帕妥珠单抗及拉帕替尼的研究均已进III期临床阶段。目前，曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性乳腺癌患者的标准一线治疗方案。曲妥珠单抗与其他化疗药物的两药联合亦能明显改善患者预后，这些药物包括卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨等。对于曲妥球单抗治疗后出现疾病进展的转移性乳腺癌是否应该继续使用目前仍存在分歧。已报道的临床研究回顾性分析显示继续曲妥珠单抗并换用其他化疗药联合治疗对初次疾病进展的患者仍然有效。这为进展后继续应用曲妥珠单抗研究提供了初步的证据。目前正在进行一项前瞻性研究（RHEA）评估曲妥珠单抗辅助治疗后复发转移者再次治疗的临床意义。AVEREL及CLEOPATRA研究也开始收入曾接受过曲妥珠单抗辅助治疗的病人以评价其继续使用的价值。曲妥珠单抗为多数HER2阳性的MBC患者提供了获益。对每个患者应根据具体情况评估以获得最佳治疗方案，治疗决策应是遵循证据。