分子靶向治疗晚期胃癌和贲门癌

    肿瘤的个体化治疗一直是重要的研究方向，胃癌围手术期间治疗同样面临着疗效预测的问题，直接影响着治疗的决策。文献报告围手术期治疗显效者预后多较好。Mansour等对168例接收新辅助化疗和R0切除的胃癌患者进行分析，范围组织学有坏死变性或纤维化炎症改变的范围达50%以上者3年疾病特异性生存率（DSS）达到69%，淋巴结转移、pT3及以上、高组织学分级、脉管神经侵犯和组织学改变<50%者预后差，多因素分析显示治疗后的淋巴结转移状态和脉管神经侵犯均为独立预后因素。基因表达谱研究页发现神经侵犯显著影响患者生存（5%vs65%，p<0.05）。

山东省肿瘤防治研究院肿瘤内科匡建民

     除临床病理因素外，有关分子标志物的探讨颇为热点。德国一研究组采用实时定量PRC的方式检测了61例胃癌患者治疗前的石蜡包埋标本中氟尿嘧啶代谢相关基因TS、DPD、TP和顺铂相关基因ERCC1、ERCC4、KU80和GADD45A的表达情况，并与患者的化疗反应以及预后进行了相关性研究，结果发现TS表达与化疗敏感性无关，但高表达者预后较差，而TP和/或GADD45A高表达者多于化疗不敏感性（p=0.002）和预后差者（p=0.04）。他们还发现外周血DNA TS 串联重复序列多态性与患者生存相关，并且是预后的独立影响因素，其中2rpt/2rpt（n=49；p=0.002）和2rpt/3rpt型（n=99；p=0.004）两型生存获益最大，3rpt/3rpt型生存未获益，而TS或MTHFR基因表型与化疗敏感性均无关系。该研究组最近分析了MGMT、LOX、P16、E-cadherin、14-3-3sigma和HPP1的启动子区甲基化状态，超过46%有三个以上的基因甲基化，并与女性丰关，LOH率负相关，但与化疗有效率和生存无关，而仅有一个或没有基因甲基化者5年生存率有增高趋势（83%比35%，p=0.067）日本学者报告62例采用氟尿嘧啶持续灌注联合顺铂的胃癌新辅助化疗患者的研究结果，发现TS低表达组敏感者众(p＜0.05），活检和手术标本中DPD低表达者敏感者较多(p＜0.01），两者均低表达者更为敏感。研究还发现活检标本和手术标本中TS和DPD表达一致。可见，通过分子生物学研究结果来早期预测化疗敏感性和患者生存情况是可行的，也是今后的研究方向之一。

     浏览近年胃癌领域文献，易知围手术期化疗乃胃癌研究领域之热点。围手术期化疗（perioperative chemotherapy）含新辅助化疗和术后辅助化疗，新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy）亦称术前化疗，旨在缩小肿瘤，提高手术切除率，控制微转移，改善治疗效果。本文限于篇幅，以评述新辅助化疗现状和进展为主。

一、胃癌新辅助化疗现状和趋势

     从近年有关胃癌新辅助化疗文献，笔者总结此类研究有三大趋势，分述如下。

      治疗领域扩大化

    胃癌新辅助化疗适应症渐宽，从初识时将不可切除之胃癌使其可切除者，而今已延及晚期转移性胃癌，包括肝转移和腹膜转移者，此又得益于目前化疗药物较高的有效率和良好的耐受性之故，围手术期化疗的价值业已得到学界的认可，源于Cunningham牵头的MAGIC研究。该研究随机入组503例可切除的胃、胃食管结合部和食管下段腺癌，单纯手术组250例，围手术期治疗组253例，所用化疗方案为ECF方案（表阿霉素50mg/?d1，顺铂60mg/?d1，氟尿嘧啶200mg/?d1，每21天重复，共三个周期），主要研究终点为总生存率。结果表明两组术后并发症发生率无显著差异，围手术期化疗可显著提高和无病生存率（HR=0.66）和总生存率（HR=0.75，五年生存率分别为36%和23%），故此治疗模式已成为欧洲进展期胃癌治疗的标准。然该研究存在两个缺陷，一是术前化疗后并未评效，而在术后辅助化疗中仍继续使用原方案；二是研究中纳入了胃、胃食管结合部和食管下段腺癌，此三者实各有异，将此研究结果完全推及到所有胃癌患者似也欠妥。国内学者回顾性报告87例胃癌患者，有效率为51.7%（15/29），新辅助化疗组与单纯手术组的中位生存期分别为20.6个月和19.9个月（p=0.02），当可亦为佐证。近半数期期胃癌常出现腹膜转移，一般认为已失去手术机会，效果很差，但近年来日本只对腹膜转移患者采用以S-1为主的化疗，长期控制甚至达pCR者个案报告甚多，值得进一步探讨，对胃癌肝脏转移者也有新辅助化疗之探讨，合理确定适应症，或能使患者获益。

     除了依靠形态学的上述手段外，肿瘤的功能显像手段如MRI、PET等在胃癌术前分期中应用渐多，其中以PET-CT应用研究较多。有报告PET用于胃癌术前分期价值有限，也有报告FDG-PET改变可早期识别化疗不敏感的患者，其阴性预测值为88-95%，总体看样本量偏小，尚无法作出明确结论。

    生存期是胃癌新辅助化疗效果评价的金标准

    从上文看出，传统的评价方式因随访时间所限，仅能从肿瘤形态，大小，病理组绢学改变等评价是否降期，且上述评价具有不同评价标准如临床反应评价，病理组织学评价和影像学评价等。笔者认为，随着胃癌新辅助化疗的不断开展，以患者生存期应作为金标准，籍此以评价上述评价体系的优劣，将成为今后研究的重点，这也是判断新辅助化疗对患者获益与否的唯一标准。

    综上所述，胃癌新辅助化疗研究不断深入，但患者爱益与否，哪些来组获益，如何预测将是摆在面前的重要任务；而最大的获益应是生存的延长和生存率的提高，这才是围手术期进行化疗的终极目标。