DPP-4抑制剂概况

 肠促胰素是一类由肠道分泌的可促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌作用的因子。其英文名incretin是由intestine、secretion和insulin组合而成。1902年Bayliss和Starling首先描述了从肠道粘液提取的可促进胰腺分泌的一种因子。132年被命名为肠促胰素。GLP-1是人类的一种肠促胰素。DDP-4是可灭活GLP-1的一种酶。海南医学院附属医院内分泌科王新军

 

    Nauck等观察了在人体肠促胰素对胰岛素分泌的作用。8名健康志愿者过夜空腹后给予口服50g/400ml葡萄糖或静脉输注葡萄糖180分钟。结果显示静脉血浆葡萄糖的变化相似，但是与静脉葡萄糖输注相比，在口服葡萄糖组，胰岛素应答明显增强，提示肠促胰素对胰岛素分泌的作用。这种在口服糖负荷后所引起的胰岛素反应要强于相似血糖谱时静脉糖负荷所引起的胰岛素反应。这个现象被称作“肠促胰岛激素效应”，因为它是由于口服葡萄糖而非静脉注射葡萄糖后所导致的肠促胰岛素激素的分泌所引起。

一项临床研究显示，与代谢正常的健康对照相比，2型糖尿病患者肠促胰岛素效应减弱。口服糖负荷组和静脉给予糖负荷组所产生的血糖谱基本相似，尽管两组口服糖负荷后的胰岛素水平均高于静脉糖负荷，但糖尿病患者的肠促胰岛素效应仍明显减弱。

目前，在人类发现的肠促胰素主要有胰高血糖素样肽1 （Glucagon-Like Peptide 1 ，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide ，GIP）。这两种多肽均与胰高血糖素的氨基酸序列具有高度同源性。健康人体内的肠促胰岛激素GLP-1主要由回肠和结肠的L细胞分泌，在人体内的基础浓度大约为5~10pmol/L，餐后浓度可升高2~3倍。其生物活性半衰期仅有大约2分钟，主要的灭活酶是DPP-4。在2型糖尿病患者，血清GLP-1水平明显下降，但其生物学活性并未受损。免疫组化染色显示，GLP-1产生后很快被DPP-4灭活。

目前基于肠促胰岛激素的研发策略主要有两种：第一种是开发模拟GLP-1作用的药物即GLP-1类似物（这种药物不被DPP-4降解），第二种策略是开发DPP-4抑制剂，即延长内源性GLP-1活性的药物。DPP-4抑制剂可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用。

下面以西格列汀为例说明DPP-4抑制剂的作用机制。进食刺激胃肠道迅速释放肠促胰岛激素：GLP-1由主要位于远端肠的L细胞分泌，GIP由近端肠道的 K细胞分泌。这些肠促胰岛激素发挥众多有益作用，包括葡萄糖依赖模式地刺激胰腺β细胞分泌胰岛素的反应，减少胰腺α细胞产生胰高血糖素所引起血糖水平的升高，增加胰岛素水平提高外周组织对于葡萄糖的摄取；增加胰岛素反应和降低胰高血糖素而减少肝葡萄糖产生。肠促胰岛激素通过二肽基肽酶4 （DPP-4 ）迅速灭活。2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减低，因此GLP-1水平减低，GIP效应降低。通过抑制DPP- 4西格列汀可有效防止肠促胰岛激素降解可提高活性肠促胰岛激素水平，这反过来又增强了人体自身的控制血糖能力。西格列汀增加了有活性的肠促胰岛激素浓度，从而增加和延长了这些激素的作用，最终降低空腹和餐后血糖。

目前已进入临床研究的药物主要有西格列汀（Sitagliptin）、维格列汀（Vildagliptin）、沙格列汀（Saxagliptin）和阿格列汀（Alogliptin）。临床研究显示，这些药物单药治疗均能有效降低糖化血红蛋白。与单用二甲双胍相比，这些药物与二甲双胍联合应用，也能够明显降低糖化血红蛋白的水平。评价基于Incretin的治疗药物心血管安全性的研究研究主要有：TECOS、EXAMINE、SAVOR:、CAROLINA、EXSCEL、LEADER和ELIXA等。

截至目前，美国FDA已经批准的DPP-4抑制剂主要有：西格列汀（Sitagliptin）、维格列汀（Vildagliptin）、沙格列汀（Saxagliptin）和林格列汀（Linagliptin）。药物相互作用研究总体未发现有明显临床意义的药物相互作用。体内研究表明，西格列汀不会对CYP同工酶CYP3A4、2C8或2C9产生抑制作用；体外研究表明，西格列汀不会抑制CYP2D6、1A2、2C19或2B6或诱导CYP3A4。但经肝脏CYP3A4/5代谢的沙格列汀，在与CYP3A4/5抑制剂如酮康唑共同使用时，需要将5mg/d减量一半。

总之，目前的研究显示，DPP-4抑制剂治疗可产生具有临床意义和统计学差异的HbA1c, PPG 及FPG的下降，实现全面的血糖控制；具有良好的安全性和耐受性，低血糖风险发生率低且体重无或轻微改变；2b/3期大规模人群的回顾性分析显示无心血管事件不安全信号。DPP-4抑制剂为血糖不达标的2型糖尿病患者提供了具有良好的受益/风险比的治疗选择。大规模、长时间评价心血管安全性的临床研究将给我们提供更多有用的信息。