肺动脉高压的药物治疗进展(多提意见)

      肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是以肺血管阻力进行性升高和右心功能进行性衰竭为主要特征的一类疾病，其诊断标准为肺动脉平均压(右心导管测定，海平面，静息状态下)>25 mmHg，运动状态下>30 mmHg。过去对肺动脉高压的治疗大都局限在吸氧、强心、利尿、钙离子拮抗剂和抗凝等方面，近年来，随着PAH发病机制的研究进展，针对PAH的靶向药物进展迅速，目前在临床上已获得认可，并有相应的循证医学证据的药物有一些几类。1前列环素类药物：是花生四烯酸的代谢产物，主要由血管内皮细胞产生，是一种强的血管扩张剂。前列环素与其受体结合后，使腺苷酸环化酶激活，细胞内环磷酸腺苷(cAMP)增加，血管平滑肌松弛和抑制血管平滑肌细胞生长，从而降低肺动脉压，改善右心功能，提高患者静脉血氧饱和度及活动能力，而且还可以抑制血小板聚集。此类药物包括依前列醇(epoprostenol)、曲前列环素(treprostinil)、伊洛前列环素(iloprost)、贝前列环素(beraprost)。2.磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂：环磷酸鸟苷(cGMP)是调节NO血管舒张作用的细胞内第二信使，cGMP主要被PDE-5降解。PDE－5抑制剂，通过抑制cGMP降解，扩张肺血管，此外还可增强和延长NO和PGI2及其类似物的扩血管作用。代表药为西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他达拉非(tadalafil)。 3. 内皮素(ET)受体拮抗剂：ET-1具有很强的血管收缩和促平滑肌细胞增殖作用，PAH患者血浆及肺组织的ET-1明显增多。ET-1有二个受体: ETA受体和ETB受体。激活分布在平滑肌细胞的ETA受体和ETB受体使血管收缩、血管平滑肌细胞增殖；激活分布在内皮细胞的ETB受体则能促进血管扩张和一氧化氮释放及ET-1的清除。此类药物有非选择性ET-1受体拮抗剂波生坦(bosentan)及选择性ETA受体拮抗剂塞他生坦(sitaxsentan)、安贝生坦(ambrisentan)。4.可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂：sGC激动剂通过NO- cGMP途径扩张肺血管。Dumitrascu等在鼠的PAH模型研究中发现，sGC激动剂BAY41-2272、BAY58-2667能降低右室收缩压、减轻右室肥厚、逆转肺血管重构。BAY63-2521治疗PAH的临床试验结果即将公布。5.5-羟色胺转运子抑制剂：PAH患者的5-羟色胺血浆浓度较正常人高。动物试验表明，5-羟色胺与其受体结合后，促使肺血管平滑肌细胞增生、迁移，导致肺血管重塑。Hironaka等进行的5-羟色胺转运子抑制剂Sarpogrelate治疗野百合碱诱导的PAH小鼠，分为Sarpogrelate治疗组、安慰剂对照组，20天后，Sarpogrelate治疗组的存活率为70%、而安慰剂对照组仅有40%，两组的生存率有统计学差异。6.抗肿瘤药物：研究表明， PAH有类似于肿瘤的特性。Moreno-Vinasco等尝试应用有信号转导抑制剂和抗血管增生作用的药物索拉非尼(sorafenib)治疗PAH，动物实验研究显示sorafenib能阻止肺血管重塑。从这个角度看sorafenib可能是一种有效的PAH靶向治疗药物。东营市人民医院心内科张风雷

       近年来，随着循证医学的完善，美国FDA批准了6个药物用于肺动脉高压的治疗，但都是作为单药治疗。然而联合药物治疗似乎更有效果、更有前景。

      年公布的PHIRST-1研究主要是观察他达拉非（tadalafil）在肺动脉高压中的作用。事实上，入选的病人中，一半没有做治疗，而另一半正在服用波生坦，试验药物他达拉非的剂量有2.5、10、20、40mg，每天一次，在高剂量组，尤其是40mg/d，效益明显，6分钟步行距离增加了33米。在亚组分析中，波生坦加他达拉非联合治疗与单药组相比6分钟步行距离增加了23米，与安慰组相比增加了44米。这为我们提供了一些药物联合治疗肺动脉高压的资料。

      另外，他达拉非研究不仅增加了6分钟步行距离，而且改善了肺动脉血流动力学、临床恶化的时间以及生活质量等。这个试验使PDA有可能批准他达拉非用于肺动脉高压的治疗，并成为第七个药物。

      另外值得关注的是关于安立生坦（ambrisentan）的临床研究，病人均来自ARIES-1和ARIES-2研究，随访2年，6分钟步行距离的改善在2年中都有效，只有部分病人失访，或者因为疾病进展，或者是死亡，383例病人中，261例病人继续临床研究，其中82%的是单药治疗，18%联合治疗。安立生坦的剂量为5mg、10mg，不同剂量药物治疗组均能稳定病情，保持6分钟步行距离的改善。事实上，肺动脉高压的治疗并不能完全令人满意，尽管目前单药治疗能够获益，改善6分钟步行距离及生活质量，但总有部分病人在密切随访中会出现药物反应低下，病情进展，而需要联合药物治疗或强化治疗。

      再一个是关于昔多酚（NO类似物）的研究，随访2年，均能持续性改善病人的临床情况，其中29％的病人6分钟步行距离增加60米以上，7％或8％的病人增加了30－60米，而8－9％的病人改善了0－30％，事实上，在2－3年的随访中，大部分病人改善了6分钟步行距离，另外也改善了运动耐量，然而也有一些病人病情进展，也可能会从其他形式的治疗中获益。

       TRIUMPH研究是一项12周的临床研究，入选206例病人，研究表明，在曲前列环素Treprostinil吸入组，6分钟步行距离增加了20米，这是峰值改善，如果观察吸入前的6分钟步行距离，也就是改善的低谷值，这只能改善24米，最后我们将观察皮下注射或静脉注射剂型对6分钟步行距离有更大的改善。

       在长期的随访研究中，令我们鼓舞的是，9－12个月的随访中6分钟步行距离能持续改善30－33米，然而研究可能也存在很多缺陷，比如部分病人病情恶化中断治疗，部分病人失访，这些结果都没有整合到研究中去，因此，这种临床改善可能被扩大了。

      在肺动脉高压的发病机制中，前列环素、一氧化氮以及内皮素起了重要作用，因此，靶向这些不同靶点的药物联合治疗应该是更加有效的。近几年来， PAH联合药物治疗研究不断增多，初步结果也显示联合用药效果优于单药治疗，但联合用药的起点以及哪些药物联合的效果更好尚不清楚，究竟是一开始就联合用药还是单药治疗效果不好时再考虑联合用药？目前尚无大规模的临床试验来回答这些疑问。另外现有的临床研究大都是2种药物联合治疗肺动脉高压，对3种药物联合治疗也将进一步期待临床试验的完成和评价。