透明质酸（玻尿酸）在整形美容外科的应用

吴溯帆, 　石杭燕, 　严　晟, 　陈　达, 　郭金才, 　陈　永

　【摘要】　目的　评价应用透明质酸注射治疗面部的皱纹和凹陷的临床效果。方法　使用自行研制的非动物源性透明质酸制剂,自2005 年11 月至2007 年6 月,对55 例患者面部125 处的皱纹和凹陷,于不同的皮下层次进行注射治疗,注射剂量为0. 1～1. 5 ml ,并观察注射后的临床效果、疗效时间、不良反应等。结果　所有的注射部位均于注射后即刻得到改善。注射后随访患者,1 、2 、3 个月分别有98. 3 %、91. 2 %、83. 3 %的注射部位维持了改善的效果;6～12 个月有70. 5 %的注射部位维持了改善的效果;12～18 个月有24. 6 %的注射部位维持了改善的效果,其中1 例额部“抬头纹”的患者在18 个月时仍未复发。注射治疗中,未出现急慢性过敏反应及感染、肉芽肿、血管栓塞等并发症。结论　透明质酸是一种安全有效的、暂时性的面部美容填充剂。浙江省人民医院整形外科吴溯帆

【关键词】　透明质酸; 　皮肤填充剂; 　面部美容

【中图分类号】R622 　　　【文献标识码】A 　　　

【文章编号】1673 - 7040 (2007) 05 - 0324 - 05Application of hyaluronic acid as a dermal f iller in facial rejuvenationWU S u - f an , S HI Hang - yan , YA N S heng , et al . ( Department of Plastic and Reconst ructive S ugery ,Zhejiang People′s Hospital , Hangz hou 310014 , China)Abstract : 　Objective 　To evaluate the clinical effects of hyaluronic acid in the treatment of facial wrinkles andfolds. Methods 　From November 2005 to June 2007 , the nonanimal stabilized self - made hyaluronic acid was in2jected into 125 positions of facial wrinkles and folds from 55 patients. Hyaluronic acid with a volume of 0. 1～0. 5 mlwas injected into various layers of cutaneous tissue in each position. The post - treatment the clinical effects , time andadverse reactions were observed. Results 　The facial wrinkles and folds in all injected position were immediately im2provementd. The improvement percentages were 98. 3 %, 91. 2 % and 83. 3 % at monthe 1 , 2 and 3 respectively.After follow - up , the effect of the improvement were 70. 5 % during 6～12 months and 24. 6 %during 12～18 months. The longest effect was observed in a case of forehead lines at 18 months after treatment . No severecomplications such as allergic reaction , infection , granulomas and embolism were found after injection. Con2clusion 　Nonanimal stabilized hyaluronic acid is an safe and effective temporary dermal filler.Key words : 　Hyaluronic acid ; 　Dermal f iller ; 　Facial rejuvenation

注射皮肤填充剂是治疗面部老化性皱纹和凹陷的有效手段。早期最常用的皮肤填充剂是各种胶原类制剂,自2004 年以来,透明质酸成为使用量第一的皮肤填充制剂[1 ] 。2006 年,仅美国整形外科医师协会的医师应用透明质酸对78 万例患者进行了注射治疗,大大超过了同年应用胶原类制剂的治疗例数(27 万例) [1 ] 。虽然透明质酸制剂在国外已经有十几年的应用历史,但在我国目前还无法购买到国际通用的透明质酸制剂。笔者自2005 年11 月至2007 年6 月,应用自行研制的非动物源性透明质酸对55 例患者的面部进行美容治疗,并对治疗效果进行了评价。现报道如下。1 　临床资料

1. 1 　注射材料　非动物源性透明质酸由杭州嘉伟生物制品有限公司研制,细菌发酵法中的原始发酵菌种购自英国典型培养物中心,菌种编号NTCC 7023 ,交联率1 % ,透明质酸含量20 mg/ ml ,pH 为6. 5～7. 5 ,颗粒直径为140～180μm ,每1 ml 中约含有100 000个颗粒,为透明的黏性凝胶,罐装于BD 玻璃注射器(Hypak SCF 1 ml Syringe) 中,每支含量1 ml ,配30 G的针头,常温保存。

1. 2 　一般资料　本组患者共55 例,男性8 例、女性43 例,年龄24～67 岁,平均42 岁。注射部位:鼻唇沟纹39 处,鱼尾纹30 处,眉间纹15 处,抬头纹16处,凹陷性瘢痕10 处,下颏凹陷6 处,其他(鼻根凹陷、颞部凹陷、鼻背横纹、下睑皱纹) 9 处。注射剂量:鼻唇沟(单侧) 0. 8～1. 5 ml ,平均1. 05 ml ;鱼尾纹(单侧) 0. 8～1. 5 ml ,平均0. 71 ml ;额纹0. 6～1. 0 ml ,平均0. 9 ml ; 眉间纹0. 4 ～ 1. 0 ml , 平均0. 6 ml ;凹陷性瘢痕0. 1～0. 4 ml ,平均0. 2 ml ,下颏凹陷0. 7～1. 2 ml ,平均0. 9 ml 。

2 　治疗方法

2. 1 　适应证选择　面部的皱纹、凹陷、凹陷性瘢痕、软组织凹陷及轮廓不佳等要求治疗的身心健康者。经充分沟通,并告之应用透明质酸的相关知识和注意事项,签手术协议书后进行注射治疗。

2. 2 　注射方法　注射前拍摄照片。患者取坐位,标记注射范围,常规消毒。注射前无须行皮肤过敏试验。除对疼痛特别敏感者外,一般无须麻醉。根据皱纹的部位和凹陷的程度,用左手拇指和示指从两侧向中间推挤或绷紧皮肤,与皮面呈5°角进针(针孔向上) 至真皮中层、深层或皮下,其中抬头纹、眉间纹在真皮中层和深层行线形注射,鼻唇沟在真皮深层和皮下层行线形注射,鱼尾纹在真皮中层和深层行扇形和交叉注射,鼻根部和颏部在骨膜层行点状注射,边退针边均匀注射,直至皱纹或凹陷平复,勿矫枉过正。注射后轻轻按摩注射区域使其平整。对鼻根和颏部行点状注射后于外部塑形直至满意。停止注射后出针。注射部位用胶布固定,以防注射材料移位。部分患者可同时配合肉毒毒素注射,以加强治疗效果。注射后将注射区域冷敷15 min ,以减轻疼痛等不适。

3 　结果

3. 1 　疗效评价　注射后对患者进行随访,观察治疗效果和各种反应,并结合注射前后的对比照片和患者的主诉,将效果分为明显改善、部分改善和无改善三个级别(表1) 。

3. 2 　治疗效果　55 例患者的125 处治疗部位注射后即刻得到明显改善,注射后,1 、2 、3 个月分别有98. 3 %、91. 2 %、83. 3 %的注射部位维持了改善的效果(图1) ,6 个月有70. 5 %的注射部位维持了改善的效果(图2) ,12～18 个月有24. 6 %的注射部位维持了改善的效果(图3) 。

3. 3 　不良反应及并发症　所有注射部位于注射后均有轻度的肿胀、疼痛和皮肤发红等反应,持续1～3 d。有4 例患者的注射部位出现轻度的色素沉着,3 例于6 个月后自行消退,1 例于18 个月有轻度的色素沉着,未行特殊处理。有4 例鱼尾纹患者的注射部位出现轻度的皮下结节(可触及但外观正常) 。未出现急慢性的过敏反应及炎性肉芽肿、皮肤感染、脓肿、血管梗塞等严重并发症。

4 　讨论透明质酸是广泛存在于生物体内的一种酸性黏多糖,在不同的物种和组织中其分子结构是相同的,无物种和组织间的差异。透明质酸具有超强的吸水能力,可以吸取自身体积1000 倍的水分,形成一种有弹性的黏性基质填充在组织的空隙内。透明质酸主要存在于皮肤、关节腔、玻璃体、血管和脐带内,成年动物体内透明质酸的含量约为200 mg/ kg ,成人体内含12～15 g[2 ] 。

人体内大约一半的透明质酸存在于皮肤中[3 ] ,真皮内的透明质酸为胶原和弹性蛋白纤维提供了布局空间,共同形成一个皮肤的支架,是维持皮肤组织稳定、融合和弹性的重要细胞外基质。皱纹的产生与皮肤内胶原、弹性纤维蛋白和透明质酸的丢失有关。1934 年,美国哥伦比亚大学的眼科教授Karl Meyer 首先从牛眼玻璃体内分离出一种未知的大分子多糖,内含两个糖分子,其中一个是醛糖酸,故将其命名为Hyalo - Uronic acid ,Hyalo意为“透明”[4 ] 。它是一种最简单的糖胺聚糖,是由几万个完全相同的非硫酸化二糖重复排列形成的无支链的多聚物,是一种细胞外基质,在组织的形成和修复过程中,为细胞的迁移提供了一个良好条件。组织和关节中的透明质酸具有对抗压力的功能,在胚胎发育的时候是一个重要的空间填充剂,可以对抗组织结构的变形[5 ] 。

普通的透明质酸在体内很快就会代谢成水和CO2 ,不同组织中的透明质酸其半衰期不同,从几分

表1 　

应用透明质酸于面部不同部位注射后不同时间的效果评价

部位(处)   时间(周)     效果级别( %)   明显改善  部分改善  无改善

125 1 85. 6 12. 8 1. 6
    125 2 78. 4 % 20. 0 1. 6
    120 4 75. 5 % 23. 3 1. 7
    114 8 71. 0 % 20. 2 8. 8
    90 12 58. 9 % 24. 4 16. 7
    88 24 45. 5 % 25. 0 29. 5
    65 39 10. 8 % 13. 8 75. 4

钟(血液中) 到3 周(软骨) 不等,在皮肤中其半衰期不到1 d[3 ] 。

作为皮肤填充剂使用时,为了延长疗效,一般采用交联的方法以延缓其降解速度。透明质酸还具有等容降解的特性,当某些透明质酸分子降解时,剩下的分子可以吸收更多的水分以维持总体积的不变,直至所有的分子完全降解[6 ,7 ] 。

透明质酸可以被透明质酸酶降解,如果透明质酸注射过多,可以使用高浓度(150 U/ ml) 消除或低浓度(15 U/ ml) 进行调整,注射后30 min 透明质酸酶即可起作用[8 ] 。透明质酸最早用于眼内和关节内注射[9 ,10 ] ,此外还用于声带的注射,以治疗声门闭合不全[11 - 13 ] 。近十年来,作为皮肤填充剂用于治疗鼻唇沟[14 - 16 ] 、眉间纹[14 ,17 ] 、丰唇[14 ,17 ] 、口角纹[18 ] 、眶睑沟[19 - 21 ]等,效果满意。透明质酸在临床上可以用于所有皱纹和凹陷的美容注射,以及艾滋病患者面部萎缩的修整,凹陷性瘢痕、老年性手足皮下脂肪萎缩、耳鼻唇的丰满注射等,是一种理想的软组织填充剂[2 ] 。

作为皮肤填充剂,早期的透明质酸是取自鸡冠,其商品名为Hylaform ,自1980 年开发并经很多国家广泛使用后,于2004 年4 月获得美国FDA 批准。欧洲和加拿大从1997 年开始使用取自细菌发酵法的透明质酸,其商品名为Restylane ,美国FDA 于2003 年12 月批准使用。Restylene 的交联率不到1 % ,密度可达到20 mg/ ml ,而Hylaform 含有少量的鸟类蛋白,其交联率为20 % ,密度只有5. 5 mg/ ml ,与Restylene 相比,由于其交联率较高和密度较低,所以注射后维持时间稍短[2 ] 。有研究比较了这两种制剂在面部填充注射时的效果,结论是Restylene的疗效长, 可能与其黏度较高、炎性反应较轻有关[22 ,23 ] 。

鉴于上述原因,本组实验选用了取自细菌发酵法的非动物源性透明质酸。与胶原类制剂相比,透明质酸有两个主要的优势,一是其结构在不同物种内无区别,无免疫原性;二是注射后在组织内的持续时间较胶原类长[24 ] 。目前,透明质酸类皮肤填充剂已经取代了胶原类产品,成为一种最常用的皮肤填充材料[25 ] 。与聚乳酸凝胶的比较试验显示,透明质酸引起的细胞渗透更轻微,周围组织形成的薄膜更薄更均匀[26 ] 。

另一组比较自体脂肪、羟基磷灰石和透明质酸的临床试验表明,透明质酸是理想的皮肤填充剂,如果考虑到材料的成本,则鼻唇沟和眉间纹首选自体脂肪注射;材料使用量不大的丰唇首选透明质酸[15 ] 。Matarasso等[2 ]报道,Restylene 的效果最长可达9 个月。但笔者在本组的患者中发现,大约70 %的注射部位效果可维持6 个月以上,24 %的注射部位效果维持12 个月以上,最长的效果维持了18 个月。出现这种长期

效果的注射部位往往位于相对表情运动较少的部位,如额部,或者配合了肉毒毒素注射的部位。透明质酸与其他皮肤填充剂或注射剂联合会提高治疗效果。有临床报道证实,透明质酸与肉毒毒素联合,其治疗效果比单纯的好[27 ] 。有动物试验证实,透明质酸和成纤维细胞联合可以延长填充效果的时间[28 ] ,这一方法还可用于鼻尖的填充[29 ] 。

在本组中,有4 例“抬头纹”患者联合了肉毒毒素注射治疗,其改善效果维持更长。皮肤填充剂的治疗效果与注射技术密切相关,透明质酸主要注射于真皮的中、深层,矫正中、重度的面部皱纹和皱褶。笔者在注射时未行麻醉,患者仅有轻度的不适,通常采用注射前后冷敷的方法以减轻不适。个别敏感的患者,使用少量的局部麻醉药,15 min 后药物的肿胀作用消失再行注射治疗,以免影响治疗效果的评价。透明质酸的注射剂量应与注射部位的缺失量相等,无须过量注射。对影响容貌美及患者要求较高的治疗部位,在注射治疗前可行生理盐水注射的预观察。注射层次应该位于真皮层,若注射过深甚至到达肌肉层时,则会使透明质酸被很快吸收从而导致效果缩短;若注射过浅则容易形成结节或面部肤色异常。注射时要注意动作轻柔,避开血管,以减少损伤。有研究表明,损伤后的炎症反应会加速透明质酸的降解,缩短治疗效果的维持时间[30 ] 。

作为暂时性的皮肤填充剂,透明质酸常常需要重复注射,而重复的注射剂量要比上一次的少,随着时间的延长,重复注射的间隔也逐渐延长[2 ] 。本组的注射过程与上述相似。作为一种聚合多糖,透明质酸无须冷藏保存。有实验证实常温保存数月后也无细菌生长[31 ,32 ] 。有学者建议,可以将未用完的透明质酸在常温下保存后给同一患者再次使用[2 ] 。在本组患者中,有11 例患者第一次注射量少于0. 5 ml ,则贴上标签注明患者姓名后冷藏,而于再次注射(于首次注射6 个月内) 后未发现异常反应。任何皮肤填充剂在注射后都会产生注射部位的肿胀、皮肤发红和瘀斑等反应,但若于注射后2 周还未消退,可采用5 - 氟尿嘧啶、激素注射、激光、手术方法进行治疗[33 ] 。

透明质酸不良反应的发生率为0. 06 % ,注射方法的改进可大大减少不良反应的发生率[34 ] 。近期的不良反应包括皮肤色泽的变化和过敏反应,远期的不良反应主要是结节形成、炎性肉芽肿和填充物移位等。导致不良反应的主要原因是感染和不当操作,比如注射的层次错误和注射的压力过大等[35 ] 。而所有的并发症都是暂时的,随着产品的不断更新,制剂内的蛋白质残留量会更少,过敏反应的发生率会更低[36 ] 。尽管透明质酸是相当安全的填充产品,出现的并发症也是可逆性的,但仍要注意避免严重并发症如慢性肉芽肿、脓肿,甚至由于栓塞血管造成失明或脑梗死等的发生[37 ] 。

有报道,透明质酸皮肤试敏阴性的患者却出现了迟发性的过敏反应[38 ] 。本组中未出现需要进行治疗的不良反应或并发症,而有2 例“抬头纹”患者于注射部位出现了色素沉着,可能因注射剂量过多引起了组织的炎性反应,从而形成色素沉着。笔者的经验是在行大剂量注射时可分次注射。注射治疗鱼尾纹时,因为该部位的皮肤较薄易出现轻度皮下结节,而且此症较难控制,所以,只有通过不断提高注射技术加以改善。透明质酸类制剂是一种新型的皮肤填充剂,对其疗效还需要进一步的研究和长期的临床观察。

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