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- 作者:陈琳|发布时间:2015-05-27|浏览量:281次
黄红云 陈琳
2007年金秋10月,国际神经修复学会(international association of neural restoration,IANR)在众多国内外学者的支持下于中华人民共和国香港特别行政区正式注册成立。11月24日,以“神经修复”为主题的学术沙龙――神经修复医学学术沙龙,在北京成功举办,首次提出了“神经修复学”这一新概念。2008年5月15日-18日,即将召开首届国际神经修复学会年会,届时来自英国、美国、西班牙、法国、澳大利亚、日本、阿根廷、罗马尼亚等五大洲近10个国家以及来自中国科学研究单位、大学和医院的30多位国际该领域顶尖专家将齐聚北京,从多方位、多角度、多层次诠释和探讨“神经修复学”这一新理念、新领域。这标志着一个新学科――“神经修复学”第一次登上国际学术舞台,跻身于世界学科之林。本文就该学科若干问题作一阐述,供有志于“神经修复学”基础和临床的同道参考,以期共同推动学科的完善和发展。
1 产生背景
神经系统退行性改变和损伤后再生修复与功能重建,一直是神经科学研究者亟待探索解决的重大课题及面临的最难以逾越的严峻挑战。由于中枢神经组织在结构上的脆弱性和功能上的复杂性,其损伤往往意味着巨大的、不可逆的破坏,严重影响患者的生命安全与生活质量。随着世界人口数量剧增,交通日益发达,生活节奏不断加快,人口老龄化及各种环境污染等因素的影响,颅脑和脊髓外伤、脑血管疾病、神经系统先天性疾病和罹患神经退变性疾病人数急剧上升,广大患者提高生活质量、加强幸福指数的热切希望,使神经修复和再生研究成为人们高度关注的医学热门主题[1-9]。近半个世纪以来,特别是最近20多年,神经科学飞速进步,神经再生修复领域研究不断创新并取得突破性成果,细胞移植、基因技术、干细胞技术、组织工程技术、显微外科技术的发展、完善和人类对于神经科学的基础和临床研究的不断深入,很多传统观念认为无治疗或无有效方法治疗的神经疾病和损害已发生根本性改变。大量研究充分证明中枢神经病变在一定程度上进行结构修复和功能重建在动物实验中是可行的,在临床上也是可能的,并逐步形成“神经修复学”这一崭新研究领域和知识体系[10-42]。
2 “神经修复学”的定义
“神经修复学”是专门研究神经系统再生修复和功能重建的神经科学亚学科,包括相应基础和临床应用研究,采用组织或细胞移植、生物工程、生物、物理以及药物或化学等各种干预策略,在原有神经解剖和功能基础上,促进被破坏或受损害神经再生修复,重建神经解剖投射通路和环路,改善神经信号传导,最终达到神经功能恢复和/或重建的目的。研究治疗范围包括神经系统外伤性损伤、退行性变性损害、缺血缺氧性损害、脱髓鞘性损害、脑血管疾病后遗症、运动障碍性疾病、中毒性和物理因素损害、遗传性和先天性或发育性神经系统损害以及其他神经系统退变和损害。
3 英文名称建议
根据英语构词法,neuro-表示神经,restoratation有恢复、修复之意,-ology是表示学科的常用后缀,故建议今后使用neurorestoratology为“神经修复学”的英文专有名词,“神经修复科学”可用neurorestoration science表示。一些派生词包括:“神经修复科”department of neurorestoratology或department of neurorestoration science、“神经修复科医生”neurorestoratologist、“神经修复科学家”neurorestoration scientist。
4 体现转化医学鲜明特色
神经科学的科研进展日新月异,然而大部分成果应用于临床却需要漫长的过程。在现代生物医学研究领域,盲人摸象的弊端初见端倪,对一个整体的人和一个整体的疾病缺乏整体性的研究。而干预的最初设想→建立低等动物模型→干预低等动物模型→建立大的哺乳动物及灵长类模型→干预大的哺乳动物及灵长类模型→临床试验治疗→临床常规治疗,又是目前生物医学界备受推崇和需要严格遵循的现代经典医学模式。诚然,经典模式对一些非致死性、并不严重的疾病,无疑是研究工作应遵循的最佳指南,可最大限度保证患者安全;但对一些严重影响人类生命健康和生活质量的难治性和致死性疾病,如运动神经元病(诊断后生存期仅3~5年),一些我们目前束手无策的严重机体损伤,如完全性晚期脊髓损伤,我们应该如何选择呢?是坐以待毙、无所作为还是勇敢创新和突破?
转化医学(translational medicine)是近年来国际医学健康领域出现的新概念,倡导从临床工作中发现和提出问题,由基础研究人员进行深入研究,然后再将基础科研成果快速转向临床应用,基础与临床科技工作者密切合作,以提高医疗总体水平的理念[43]。
“神经修复学”目标锁定难治性神经系统疾病,强调基础与临床的紧密结合和有机整合,突出“以临床始终把握研究方向,以基础不断充实研究内涵”。学科的主旨就是推动“神经修复学”基础和临床应用研究快速协调发展,打破神经修复基础医学研究、药物研发和临床医学之间的屏障,建立彼此的直接联系,缩短从实验室到病床的过程,体现国际上转化医学最新理念和核心价值,把“神经修复学”基础研究获得的研究成果快速转化为临床治疗新方法,让患者更快地受益于医学科技成果。
5 强调神经功能修复
与“神经修复”类似的概念有“神经再生”,同样与“神经修复学”类似的学科还有“神经再生学”。中枢神经系统损伤修复的关键是促进中枢神经再生,但中枢神经再生并不一定意味着修复和重新获得了受到损伤的神经功能。“神经修复学”包括神经结构修复和神经功能修复两个方面的内容,在强调解剖结构修复的同时,更强调功能恢复。我们认为,“神经修复”比“神经再生”有更广泛的内涵和更深远的临床实践意义。
研究表明,大鼠少至5%的残留纤维即可使瘫痪后肢恢复部分或全部关节运动;当残留达到10%时,截瘫动物可站立甚至行走。因此,很少量残留纤维即可恢复较好功能,残留纤维稍有增加便有更大程度功能改善。当残留比例超过40%时,大鼠后肢运动功能可达到正常[44]。帕金森病(Parkinson's disease ,PD)患者临床上出现症状和体征,基底节多巴胺(dopamine,DA)通常要耗竭至正常的10%~15%程度。早期PD症状肢体对侧壳核18F-dopa放射性积聚减少30%,提示黑质DA细胞缺失大约30%是出现PD症状的阈值[45]。有理由推测,人类中枢神经系统(脑和脊髓)只要10%~15%神经结构完整,就可保持近85%~90%功能。
由于临床治疗最重要和根本的目标是获得功能上的恢复,而当10%~15%解剖结构获得修复,功能就很可能获得质的飞跃。所以,实践中如果将治疗目标确定为修复10%的神经结构,那么中枢神经临床修复治疗则是现实可行而不是遥不可及。修复易,有修复意义的再生难,以获得功能恢复为核心的神经修复更现实和具有更大的可操作性。
6 “神经修复学”部分重要历史事件
(1)1850年,Waller变性首次描述,即神经断裂后轴浆流动阻断,远侧轴突失去营养,2~3 d断成颗粒。然后逐步由吞噬细胞清除,神经内管有纵向排列的细胞突形成。
(2)1871年,Hueter介绍神经外膜缝合桥接诱导修复周围神经损伤。
(3)1890年,Thompson首先用猫的大脑皮层组织移植到成年狗的大脑皮层。
(4)1903年,Dunn采用未成熟的神经组织进行神经组织移植。
(5)1906年,Balance将面神经远端缝合到副神经或舌下神经。
(6)1920年,Ingvars发现电场对神经纤维的导向方面起重要作用,能影响神经的生长。
(7)1921年,Shirai首次证实脑为免疫学特赦区域。
(8)1923年,Murphy证实脑内允许小块移植组织存活而无排斥反应。
(9)20世纪40年代,Sugar和Gerard尝试在幼鼠的脊髓内移植胚胎脊髓,但未成功。
(10)1951年,Levi-Montalcini和Hamburger发现神经生长因子[46]。
(11)20世纪60年代,脑深部组织电极埋藏刺激系统研制成功,脑深部刺激(deep brain stimulation,DBS)治疗顽固性疼痛[47]。
(12)1964年,Simth和Karze报道神经束缝合。
(13)1971年,Das将胚胎大鼠大脑皮层移植到大鼠小脑内,发现移植的胚胎神经元分化成正常的神经元并与宿主脑整合。
(14)1972年-1975年,Bechereva等先后报道应用电刺激脑深部结构治疗PD等运动障碍性疾病的结果,但当时作者未详细介绍电极埋藏技术以及刺激的靶点等情况。
(15)1973年,Lundbord用兔观察在神经牵引时,神经束膜的静脉血流减慢,一部分交通支中断,到延长8%静脉血流受阻达50%,但动脉通畅,到15%神经内血流中断,并造成神经纤维化。提出一般神经延长的弹性极限为长度的6%。
(16)1974年,Kao等首先将施万细胞应用于大鼠和猫脊髓全切或挤压模型。
(17)1976年,Taylor报道带血管蒂的游离神经移植[48]。
(18)1979年,Perlow等将胚胎脑细胞移植首次成功应用于PD模型大鼠的治疗,发现可纠正模型动物的异常旋转行为[49]。
(19)1980年,Olson等发现移植的神经元保留了电生理兴奋性。
(20)1980年,华山医院采用静脉蒂动脉化的游离神经移植。
(21)1980年,Richardson首次通过动物实验证明,施万细胞可以增加轴突延伸[50]。
(22)1980年,Gash报道用大鼠进行胚胎脑组织脑内移植能纠正中枢神经系统由于创伤和先天性缺陷引起的某些疾病[51]。
(23)20世纪80年代初,Aguayo等研究发现,中枢神经系统轴突可以再生,只是中枢神经微环境不利于其再生[52]。
(24)1981年,陈中伟采用桡动脉为血管蒂桡神经浅支翻转移植修复上臂桡神经缺损8~12 cm。
(25)1982年,Backlund和Olson直接将自体肾上腺髓质移植到脑内治疗重度PD,开创了脑内移植临床应用的先河[53]。
(26)1986年,Borgens首先报道应用直流电电场对豚鼠脊髓后柱轴突的实验,证实脊髓轴突在电场作用下,可通过脊髓损伤处由损伤远侧生长到近侧[54]。
(27)1987年,Benabid成功用DBS刺激丘脑腹外侧核治疗PD震颤,可获得持久疗效[55]。
(28)1987年-1988年,中国江宁等、瑞典Lindvall等、墨西哥Madrazo等以及英国Hitchcock等分别报道胚脑移植治疗PD的临床尝试[56-59]。
(29)1987年,Davis等发现人类羊膜基质的非细胞性提取物,在体内、外均能促进睫状神经元轴突的再生,对在体成年大鼠海马区的胆碱能神经元具有营养作用。
(30)1987年,吴承远采用胚胎小脑组织移植治疗6例重度小脑萎缩患者,并用动物实验证实胚胎小脑组织植入成年动物小脑内,移植物可存活并与受体小脑整合为一体。
(31)1988年,Blakemore将少突胶质细胞和星形胶质细胞混悬液移植入经放射线与溴乙锭处理过的大鼠脊髓中,发现轴突重新形成髓鞘并延伸至离植入点6 mm远处[60]。
(32)1988年,Garoni报道相对分子质量分别为35×103 和250×103的轴突生长抑制性蛋白NI-35和NI-250被分离出来,其特异性抗体IN-1能中和这种抑制因子,从而促进损伤轴突的再生[61]。
(33)1989年,Kolarik等报道利用胎脑移植治疗精神分裂症[62]。
(34)1989年,世界神经调节学会在法国成立,提出“神经调控”概念,是指在神经科学层面,利用植入性和非植入性技术,依靠电或化学手段,来改善人类生命质量的科学、医学以及生物工程技术。对运动障碍病、癫痫等神经疾病、精神疾病、顽固性疼痛等病种的电刺激治疗取得了效果。
(35)1990年9月,世界医学会第41届大会批准了胎儿组织移植的报告。
(36)1990年,Maisonpierre等发现一个新的神经营养因子NT-3,它是神经营养素家族或神经生长因子家族中的一员[63]。
(37)1990年-1991年,Tessler和Itoh比较不同胚胎中枢神经组织移植的效果,发现同质移植物胚胎脊髓更适合再生轴突的生长[64]。
(38)1991年,Renfranz最先证实移植到脑特定环境的永生化细胞株至少能部分化成神经元和胶质细胞,神经前体细胞的表型很大程度取决于发育的宿主[65]。
(39)1992年,Viterbo重新介绍并倡用端侧缝合,被当时誉为周围神经损伤修复方面的重要进展[66]。
(40)1992年,Reynolds和Weiss从成年鼠海马中分离出神经干细胞,从而打破了认为神经细胞不能再生的传统理论[67]。
(41)截至1994年底,中国已有56个单位进行了1 910例脑组织移植,临床治疗疾病包括PD、大脑萎缩、小脑萎缩、脑血管病后遗症、脑外伤后遗症、脑发育不全、癫痫、精神病、席汉病、垂体性侏儒症、中枢性尿崩症、脊髓损伤、扭转痉挛及痴呆症等。
(42)1995年,Barros等利用外科手段,行腓肠神经移植、联合应用FGF,并采用纤维蛋白胶以确保外周神经组织紧贴附于脊髓表面。术后发现患者肌强直症状缓解。
(43)1995年,Fraichard首先在体外将胚胎干细胞诱导分化为有电生理功能的少突胶质细胞。
(44)1994年,Ramón-Cueto首次证实嗅鞘细胞移植至脊髓背侧入根区,能促使成年大鼠损伤的背根轴突再生并进入脊髓,修复脊髓横切后根[19]。
(45)1997年,Li和Raisman报告嗅鞘移植修复大鼠模型的半侧皮质脊髓束损害 [18]。
(46)1998年,Smith和Subramanian等证实视网膜色素上皮细胞具有酪氨酸羟化酶样活性,并能分泌DA。
(47)1995年,Hirschberg等报道活化巨噬细胞可加强中枢神经系统再生[68]。
(48)1995年,Chauvet和Prieto等首次报道伸长细胞与再生有关[69]。
(49)1996年,Franklin等报道嗅鞘细胞移植到成年中枢神经系统脱髓鞘区域,首次证明在活体中,嗅鞘细胞可以产生类似周围神经SC髓鞘,在直径合适的轴突周围[70]。
(50)1998年,Akesson等报道人块状胚胎脊髓移植可以减少创伤后成鼠脊髓囊腔的形成,胚胎脊髓与宿主脊髓可以很好地融合减少胶质瘢痕。
(51)1998年11月,Thomson等报道获得人胚胎干细胞系[71]。
(52)1999年,刘宏亮等证实特定频率、功率密度的毫米波能促进损伤脊髓的修复[72]。
(53)1999年-2000年,一期公开的非随机化巨噬细胞移植临床试验共完成8例患者,为C5~T11完全性损伤,损伤后2周内接受治疗,治疗效果比预期自然恢复的效果稍好。
(54)2000年,Chen、PrInjha以及Grandpre三个课题组分别成功地克隆了Nogo基因。
(55)2000年,Woodbury等首次证实BMSCs可在体外向神经元方向诱导分化。
(56)2000年,Erices等首次从脐血中分离出低密度的类似BMSCs的贴壁细胞,认为该种细胞也属于间充质细胞。
(57)2000年,Ramón-Cueto移植到宿主体内的嗅鞘细胞能在宿主内存活7个月以上,使完全脊髓横断大鼠皮质脊髓束再生穿过完全横断性损害的脊髓,运动功能和感觉运动反射部分恢复。
(58)2001年,Sanchez-Ramos等报道人脐带血单个核细胞经过维甲酸和神经生长因子处理后,可表达神经元和星形胶质细胞的特异标志抗原。
(59)2001年,Ende提出人脐血细胞移植可改善老年痴呆和亨廷顿病的症状[74]。
(60)2002年,Bradbury等发现在颈段背侧脊髓挤压伤大鼠的患处鞘内注射硫酸软骨素酶ABC后,硫酸软骨素蛋白多糖被分解,受损神经元内GAP-43(生长相关蛋白-43)表达上调;同时传导束标记显示皮质脊髓束再生,电生理检查显示建立了功能连接,动物运动及本体感觉功能亦有恢复[75]。
(61)2002年-2006年,中国、俄罗斯、葡萄牙、澳大利亚先后报道嗅鞘细胞或嗅黏膜的临床应用,目前有1 000多例患者接受了治疗[21,76]。
(62)2002年,Kim等用不同的诱导方案同样得到了神经电生理、行为特性与DA能神经元相似的神经细胞,将这些细胞移植治疗PD鼠模型,能缓解动物的症状。
(63)2003年,Willing等将脐血间充质干细胞移植入局灶性脑缺血成年大鼠24 h后观察到成年大鼠记忆功能改善。
(64)2004年,Wang等发现促红细胞生成素能促进脑梗死后神经功能的恢复。
(65)2004年,黄红云等初步报道嗅鞘细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症的临床效果[77]。
(66)2004年,徐如祥等报道3例截瘫患者应用神经干细胞移植术后性功能的恢复情况。
(67)2005年,Kondziolka等报道了神经细胞移植治疗皮层下运动区卒中患者二期随机临床试验结果,证实安全可行[78]。
(68)2005年,杨清成等报道脑卒中患者鞘内神经干细胞注射半年后功能评估结果,认为有效可行。
(69)2005年,Neuhuber等将脐血间充质干细胞移植到脊髓损伤大鼠,发现能够促进脊髓神经轴突的长度及数量,大鼠神经功能得到显著恢复。
(70)2005年,栾佐等报道采用人胚胎神经前体细胞移植治疗重度新生儿缺氧缺血性脑病患者[79]。
(71)2005年,Stover等报道视网膜色素上皮细胞临床研究结果,证实将附着在明胶载体上的人视网膜色素上皮细胞,植入PD患者脑内安全可行,可改善其的运动功能[80]。
(72)2006年,杨波等报道应用脐血间质干细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症患者,可改善神经功能[81]。
(73)2006年,Mazzini等开展自体BMSCs鞘内注射治疗肌萎缩侧索硬化症临床研究,证实安全可行。
(74)2006年,Moviglia等将BMSCs体外诱导分化成神经干细胞,通过供血动脉将其分2次输注至脊髓损伤部位,3例患者均有恢复[82]。
(75)2007年,黄红云等报道将嗅鞘细胞移植用于脑性瘫痪、脑卒中后遗症、多发性硬化、颅脑损伤后遗症等中枢神经系统难治性疾病探索性治疗,取得初步疗效。
(76)2007年,梁豪文等报道脐血间充质干细胞来源的神经干细胞移植治疗,短期内通过一定的免疫调节作用可改善肌萎缩侧索硬化症患者的临床症状和日常生活能力。
(77)2007年,朱辉等采用人胚SC细胞移植治疗晚期脊髓损伤患者。
(78)2007年,Yoon等用自体骨髓细胞加粒-巨噬细胞集落刺激因子进行一~二期开放非随机临床试验[83]。
7 展望
“神经修复学”包括目前神经内、外科、骨科、康复科、儿科、理疗科以及高压氧科等学科的部分治疗病种,在最近的几年内,应完善“神经修复学”的研究队伍,逐步确定其研究内涵。虽然梦想变为现实需做大量地工作,但正如输血治疗在几百年前被认为是痴人说梦,但现在还有谁会怀疑它的重要价值?人类健康水准需要不断提高、生命质量需要尊重和关注、学科协作需要更加密切、医学探索需要不断创新……每一小步医学科学进步均凝聚着探索者的心血,都是组成人类进步的一个台阶,该过程无疑将会得到更多同道的理解和参与。回顾过去,我们对先辈的不懈探求无限敬仰;展望未来,我们更充满希望。神经修复,特别是中枢神经修复领域黑暗已淡去,曙光正渐起。
致谢:科学出版社郝建华编审审定英文译名
参考文献(略)
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