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- 临床异种移植:下一场医学革命?
- 作者:陈琳|发布时间:2015-05-27|浏览量:199次
《柳叶刀》(《The Lancet》)近日以头版头条位置介绍了异种移植的发展现状与未来趋势
异种移植——人体利用动物器官、组织或细胞——在过去的十年里进展迅速。由于基因工程改造的猪供体拥有保护其免受人体免疫响应影响的基因,因此此前存在的人类宿主接受这类移植所面临的困难很大程度上已得到解决。美国匹兹堡大学的研究者以《临床异种移植:下一场医学革命?》为题对异种移植的最新进展与未来潜力作了概述。
摘要:
来自死亡个体的器官与细胞的短缺仍继续限制同种异体移植手术的应用。猪虽然能够作为组织与细胞的替代性供体来源,但需要克服相关免疫挑战及其它与异种移植有关的障碍。受体为非人灵长类的基因改造的猪器官移植目前已基本上不受超急性、急性抗体性介导排斥或细胞排斥的限制,但其它问题却因之突出:如移植体内会发生血栓性微血管病或受体内发生系统性消耗性凝血病。为解决这些难题,含表达一个或多个人类血栓调节蛋白基因或抗炎基因的猪供体正得到开发。猪细胞(如胰岛细胞、神经元细胞、肝细胞或角膜)的临床前移植结果较之器官移植结果更令人鼓舞:所有案例的存活时间都超过一年;而且感染性微生物向受体转移的风险也小。
猪的心瓣膜和用于矫形外科(例如韧带重建)或普外科(例如小肠粘膜下层修复膀胱)组织,在临床用于人体治疗已经数十年了。但是,这些移植物大多为处理后的结构组织支架,原有的猪细胞已被去除;移植后,人受体本身的细胞在支架上再生。虽然这代表一种形式的异种移植(例如跨种移植),但本文所谈到的研究,主要目标是提供有活力的猪器官和细胞,它们在临床移植到人体后,能继续保持生理功能。
数十年研究清楚表明,从已故的人体供体获取的胰岛和神经元细胞一直短缺,故用于临床移植的器官和细胞需要更多新的来源,异种移植是解决这个问题的重要方向之一,许多疾病可以通过异种移植治疗:除器官移植外,胰岛移植治疗糖尿病,神经元细胞治疗神经变性疾病(例如帕金森病),肝细胞治疗肝衰竭,角膜细胞和神经视网膜细胞治疗各种失明,红细胞输血(主要用于艾滋病高发国家)。采用成功的储存运输方法,基因工程猪角膜、胰岛、细胞(包括红细胞)能够从发达国家输送到发展中国家。
已经完成了从多种猪模型到灵长类动物进行移植的实验。近10年取得长足进步,最大突破是,经过基因修饰提高了猪组织移植后的免疫保护,降低了免疫排斥。基因操作已经在几代动物中证实稳定。
异种移植到灵长类动物猪器官和细胞的最长存活期
表中:纵坐标从上到下依次是:微囊包裹的胰岛,神经元,胰岛,角膜,肝细胞,异位心脏,肾脏,原位心脏,肝脏,肺
横坐标:异位移植物存活(天数)
在猪器官用于人体前,猪胰岛、神经元细胞、角膜异种移植的临床试验即将开始。新西兰已经开始了一项政府管理的猪胰岛临床移植试验。
通过目前研究,免疫排斥、凝血、促炎症反应可以克服,可以确保移植物长期存活,但是否猪器官在人体内具备满意的生理功能还不完全清楚。一些猪器官移植到灵长类的长期实验尚未获得一致结果。然而,原位移植猪心脏可以具有生命支持功能接近2个月,提示猪心脏也许能够支持个体匹配的病人。
是否猪肝异种移植伴发的血小板减少症可以避免发生,证据一般是积极的,虽然观察期只有1周。此外,如果猪肝脏不能够产生对人健康重要的特异性蛋白质,可以使用基因工程技术来确保人蛋白的长生。肺异种移植的证据罕见,没有确切结论,但气体交换满意。然而,连续严重蛋白尿和磷酸盐代谢变化可能限制猪肾移植的临床应用。
因为猪胰岛移植到糖尿病人已经数十年。只靠异种移植的猪胰岛的支持,糖尿病猴子能够存活超过1年。临床猪胰岛异种移植将几乎无疑将获得生理学上的成功。但是否I型糖尿病病人的自身免疫机制将危害猪胰岛的长期功能尚不清楚。但即使出现猪胰岛功能逐渐丧失,定期再次移植也是可能的。移植操作比较容易,例如消化道的粘膜下层空间适合做内镜胰岛移植,或直接移植到皮下脂肪。欧洲协会报告猪神经元细胞可以产生足够的多巴胺,改善帕金森病猴子的运动功能。
安全性
没有病原微生物可以从猪器官和细胞内传染,严格控制器官来源动物种群,定期检查,能够确保器官和细胞物各种传染性因子。避免转染猪内源性逆转录病毒一般不可能,因为它们的编码序列和病毒,以不同拷贝数存在于所有猪细胞核中。但证据表明,这些病毒不对人体构成潜在危险。siRNA技术可以用来防止异种移植后,猪内源性逆转录病毒活化。Zinc-finger核酸酶技术能提供从染色体组中去除病毒的方法,但需要进一步研发。
相关管理
美国食品和药品管理局以及其他国家有关管理部门建议任何用于临床试验的猪需要在严格无传染隔离环境下饲养。但当预期的胰岛临床移植顺利开始时,管理部门也许会允许降低它们使用的条件,即:只要生物制品检测无微生物污染。希望证实,即使猪没有在屏障环境下饲养,也是安全的。这个可预期的松绑规定,将极大减少临床胰岛异种移植的花费。
结语
虽然还有一些问题延期临床完成,从猪胰岛,神经元细胞,和角膜细胞异种移植获得的结果令人鼓舞。随着新的基因修饰猪的获得,将进一步提高细胞和角膜异种移植的效果,相信一些临床试验将在2~3年内获得结果。已经有报告,部分临床试验已经通过安全验证。
解决人器官、组织和细胞短缺的方法包括机械的和生物的装置。与异种移植相比,其中一些技术装备比较成熟,例如左心室辅助装置;而另外一些还仅仅处于起步阶段,例如生物人工肝。干细胞在近期可能能够提供细胞和组织,例如胰岛β细胞或角膜上皮细胞,但不太可能获得整个器官。与器官异种移植相比,猪组织和细胞临床异种移植将很快成为现实。(吴卫红,陈琳)
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