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- 作者:陈琳|发布时间:2015-05-27|浏览量:356次
陈琳,黄红云
北京市优秀人才培养资助(D类)项目(项目编号 20081D1101000337)
(一)深部脑刺激(deep brain stimulation,DBS)
最近20多年来,DBS神经调控正逐渐取代脑内核团毁损术,成为PD治疗的主要手段[1~3]。早在20世纪60、70年代就有关于DBS的零星报告[4,5],现代DBS治疗PD开始于1987年,最初选择的靶点是丘脑Vim核(ventro-intermediate nucleus)[6]。该术式对震颤效果满意,但对运动迟缓、僵直效果差,对步态和平衡无效,所以研究者逐渐探索GPi、STN和脚桥核(pedunculopontine nucleus region,PPN)等新靶点[7~9]。STN正在成为治疗PD的首选DBS靶点,对多方面症候有效,且可能具有神经保护作用,但尚不能完全替代Vim和GPi的某些疗效(图1)[10]。
图1 DBS治疗PD的靶点(引自Limousin等,2008)[10]
.A:冠状图显示3个靶点,黄色区域代表STN,橙色区域代表GPi,绿色区域代表丘脑;B:MRI轴位显示GPi;C:STN
1. 作用机理:① 在丘脑腹侧部分,尤其是在Vim核,可以记录到节律性放电,这种电活动与对侧肢体自发性震颤具有时间锁定(time locked)关系。当刺激频率<100Hz时,主要是加重震颤,在刺激频率≥100Hz时才能恒定地抑制震颤。Vim核电刺激可能是通过抑制神经元的活动起作用的,即通过抑制丘脑Vim毁损术所应破坏的神经元活动而抑制震颤。研究发现,Vim核电刺激阻止震颤的刺激强度-频率关系曲线与在青蛙肌肉神经纤维上记录到的刺激强度-频率关系曲线十分相似,故Vim核电刺激影响的主要是神经传导纤维而不是Vim神经元细胞体。② 在猴PD模型上发现STN-GPi通路上兴奋性神经元存在兴奋过度现象,GPi和STN核团毁损和电刺激都能够减轻对侧肢体的震颤、僵直和运动不能。在PD患者上,GPi和STN核电刺激改善运动不能和僵直。一般认为GPi和STN核电刺激对PD的疗效是通过抑制STN-GPi通路上可能的兴奋过度实现的。由于高频电刺激对GPi和STN的抑制作用是频率依赖性的,因而这种抑制作用可能与诱发GPi和STN神经元的去极化阻滞有关[11]。
2. 适应证:① PD确诊病例,排除帕金森综合征和帕金森叠加综合征;② L-Dopa制剂治疗有效或曾经有效,随用药时间的延长疗效减退或出现症状波动及“开关”现象,严重影响生活质量者;③ UPDRS量表运动评分≥30分者;④ 排除严重的精神疾病、认知障碍、严重心脏疾病或其它不能耐受手术者[11]。
3. 手术方法:分深部电极植入和脉冲发生器植入两部分。
4. 疗效评价:DBS手术总体效果要优于毁损手术,尤其是双侧丘脑底核DBS手术,它对PD症状改善比较全面,特别是对中线症状的步态。DBS可根据不同患者症状特点和病情变化做个体化调节,很少发生永久性并发症,特别是它可用于同期双侧手术以及不适合毁损的靶点(如STN),DBS产生的副作用大多可通过调节电极触点或刺激参数来缓解。
虽然STN是目前普遍看好的一个治疗靶点,但有关STN与GPi术式的优劣,学术界仍存在争议[12]。近来一项随机盲法研究STN和GPi效果,术后两组各10例完成随访12个月,结果显示对关期UPDRS运动分、运动迟缓、L-dopa用量、异动症的效果无统计学差异,且STN刺激能导致认知和行为学并发症[13]。这个结果与另一项开放、非随机、多中心研究(STN-DBS 91例,GPi-DBS 36例)结果相似。长期观察(3~4年)也提示两种治疗效果基本相同。几个小样本开放单中心研究也证实对关期症状和异动症两者均有效。但无论如何,对运动迟缓和轴线症状STN还是占优(表1)[10]。
表1 PD-DBS靶点选择指征(引自Limousin等,2008,略有补充)[10]
STN | GPi | Vim | |
适用范围 | 顽固性运动起伏现象 异动症 震颤 “关”症状相关残障 | 顽固性运动起伏现象 异动症相关残障 | 顽固性震颤 无帕金森样相关残障 STN高危人群 |
风险 | 构音困难和吞咽困难 非平衡和步态问题(与L-dopa无关) 精神问题(术后抑郁症)* | 不适用STN的年龄、精神病史、或认知问题 | 言语和平衡问题 |
*自杀发生率高于正常人群[14]。
5. 小结 DBS具有可控制性和可逆性优点,任何与刺激相关副作用均可通过减少、调节和停止刺激而得到控制,各项刺激参数可随时调节以发挥最佳效果,患者脑组织完整性得以保留,避免了毁损术造成的永久性神经功能损害。DBS手术缺点在于其设备价格昂贵,需要定期(5~10年)更换动力电池,且术后参数需要不断调整,植入异物有引起感染和移位机械性损害危险。最近,美国得克萨斯大学的研究者研制成功新一代电极,即电极外套上碳纳米管,提高导电性能,将神经反应的效率提高到l600倍,达到高效使用电池和降低副作用,节省神经刺激的耗能,减少更换刺激器电池的日常维护开销。随着DBS作用机理进一步了解,电生理、微电极及计算机技术不断发展,对有效靶点选择及精确定位,对手术技术和刺激参数的更佳选择,将进一步提高DBS疗效。
(二)重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)
TMS原理是在一组高压大容量的电容上充电,用电子开关向磁场刺激线圈放电,在0.1毫秒内流过数千安培的脉冲电流。线圈产生的脉冲磁场瞬间可达1~2T,强大的瞬变磁场可毫无损耗的穿过颅骨,在线圈下产生反向感应电流,刺激大脑皮质引起神经细胞去极化等电生理效应。
高频及低频重复经颅磁刺激(rTMS)则是通过时变磁场(time-varying)产生感应电流直接刺激皮层神经元,① 改变脑内单胺等神经递质水平,对皮层的兴奋性产生兴奋或抑制影响(局部作用);② rTMS可引发基底节区DA释放增加等皮层下区域变化,推测与皮层至基底节(皮层-纹体纤维)或其他脑区的投射或联络纤维被刺激活化有关(间接影响)[15,16];③ 皮层兴奋性正态化,神经网络再平衡[17]。
PD临床表现除了与基底节异常神经活动有关外,还与其他脑区包括初级运动皮层、运动前区、前额叶皮层等相关联。研究证实,5Hz rTMS能改善PD运动功能[18],0.5Hz或10Hz 刺激也有效,高频rTMS可改善刺激对侧上肢僵硬和运动迟缓,而低频对改善双上肢僵硬和步行效果更明显[19]。一项双盲安慰剂对照研究证实,25 Hz rTMS对运动迟缓和步态有效,且疗效在停止刺激干预后1个月仍存在[20]。
研究发现,rTMS治疗使肾上腺皮质激素(ACTH)应激性升高的程度降低,这些改变与抗抑郁药引起的效果类似,提示可应用rTMS治疗PD患者的抑郁状态。Fregni等[21]应用15Hz rTMS及安慰剂对PD伴抑郁患者进行为期10d的治疗,对照组用氟罗西仃汀20mg/d及假线圈进行治疗,第8周时与对照组比较,UPDRS、ADL(activities of daily living)、HRSD(Hamilton rating scale for depression)、BDI(Beck depression inventory)、MMSE(mini-mental state examination)量表评分治疗组较对照组高,表明rTMS不仅有抗抑郁的作用,而且可能改善患者的运动及认知功能。rTMS(5Hz)刺激PD患者前额背外侧运动皮层时,能明显改善患者的知觉时间[22]。rTMS刺激参数,如刺激频率、强度、次数、刺激位点(如前额叶)等,是影响治疗效果的重要因素[23,24]。
一项长期研究结果令人鼓舞,应用rTMS+药物治疗PD患者(每d给予1Hz,0.6T,100个刺激,连续7d,至少一年重复2次,连续3年),对照组单纯药物治疗。结果表明,rTMS显著减缓PD进展,且未发现在治疗中存在副作用[25]。Mir等[26]发现应用rTMS治疗时,须使用多巴胺类药物来增加运动皮层功能分区之间的联络,提高兴奋性和刺激效果。
总之,rTMS不仅影响刺激局部和功能相关的远隔皮层和脑区功能,实现大脑功能区域性重建,而且产生的生物学效应可持续到刺激停止后一段时间,已成为研究神经网络功能重建的良好工具,有助于提高PD神经修复治疗的整体效果。
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