风湿病临床研究热点二十年回顾

北京大学人民医院风湿免疫科 穆荣 栗占国

 

近二十年是国内外风湿病学发展最为迅速的时期。风湿性疾病的临床诊断、治疗及基础研究均取得了许多令人瞩目的进展。本文以国内外的大量研究为依据，着重对该类疾病临床研究中的新观点和新认识进行了归纳，希望对临床工作有所裨益。 北京大学人民医院风湿免疫科栗占国

类风湿性关节炎

1. 共同表位在类风湿性关节炎(RA)发病中的作用 RA共同表位（QK/RRAA,SE）通过抗原的分子模拟及模糊识别机制诱导RA的发生及病变进展。携带SE的HLA-DRB₁^*0401、0404、0405等亚型的RA患者的病情一般较重，可早期出现关节破坏及常伴有血清中多种自身抗体阳性。这些HLA-DRB1亚型的测定对判断RA的预后有重要意义。
　　2. 早期和非常早期RA的概念 最近有研究者认为，可将病程小于12周者称为非常早期RA，病程在12周至2年之间者称为早期RA。在治疗上强调尽早应用慢作用抗风湿药(DMARDs)，以控制RA病变的进展。研究证实，发病后3个月内接受治疗的患者，预后明显好于3～6个月后开始治疗者。
　　3. 发现抗聚丝蛋白抗体群（AFAs） 该组抗体包括抗角蛋白抗体（AKA）、抗核周因子（APF）、抗聚丝蛋白抗体（AFA）及抗环状瓜氨酸多肽抗体（抗CCP抗体）等。AFAs是一组对RA有很高特异性的抗体，对本病的早期诊断和预后判断均有重要意义。
　　4. 影像学技术在早期RA诊断中的应用 磁共振成像（MRI）可发现早期RA滑膜炎及骨质破坏（发病后3个月）。同时，MRI对滑膜炎和腱鞘炎的诊断有重要价值。超声多普勒技术也可发现滑膜炎的存在，但对骨侵蚀的辨别不如MRI敏感。正在进一步研究之中的相关技术还有激光透照术等。
　　5. 2002年美国风湿病学会（ACR）推出新的RA治疗指南 与1996年第1版相比，2002年发表的RA治疗指南的主要变化为：①增加了5种新的治疗药物：来氟米特、依那西普(etanercept)、英利昔单抗(infliximab)、环孢素和米诺环素；②将免疫吸附列为RA的治疗方法之一；③将甲氨蝶呤(MTX)的推荐剂量由(7.5～15)mg/周增至(7.5～20)mg/周。
　　6. 新型免疫抑制剂和生物制剂的应用 来氟米特、环孢素、他克莫司(FK506)和西罗莫司等在重型及顽固性RA患者治疗中均有较好疗效。可溶性TNF-α受体融合蛋白依那西普及抗TNF-α抗体(英利昔单抗)对重症RA患者的疗效明显。重组IL-6、CTLA4-Ig及IL-1受体拮抗剂等其他生物制剂正逐步用于临床。
　　7. 免疫吸附治疗列入ACR 的RA治疗指南 近年来的大量研究证明，免疫吸附可迅速而有效清除血清中的自身抗体、异常免疫球蛋白以及炎性细胞等致病性成分，迅速缓解病情，疗效显著。2002年ACR将其纳入RA治疗指南。但应强调，免疫吸附治疗必须与DMARDs联合应用才能使病情长期缓解。
　　8. 选择性环氧合酶(COX)-2抑制剂的出现 选择性COX-2抑制剂对胃肠道、血小板及肾脏正常表达的COX-1抑制较轻。在大样本研究中，该类制剂较传统NSAIDs的胃肠道不良反应发生率显著降低。
　　9. 强调DMARDs联合用药在RA治疗中的重要性 多数RA患者需要联合应用两种或两种以上DMARDs，病情才可完全缓解。既往研究表明，DMARDs联合治疗与单药治疗者，3个月内的临床缓解率分别为42%和17%。
　　10. 糖皮质激素治疗RA 的观点趋向一致 近年的研究证实，早期RA患者接受泼尼松(7.5～10)mg/日单药治疗，有延缓RA滑膜破坏的作用。在部分患者，泼尼松可有效改善关节肿痛，但应严格掌握适应证(如血管炎、难治性RA)， 尽可能小剂量短疗程应用。同时，应积极联合DMARDs治疗。

系统性红斑狼疮

1. ACR于1997年重新修订系统性红斑狼疮(SLE)分类诊断标准 主要改变为：①取消狼疮细胞阳性和梅毒血清假阳性反应两项指标；②增加抗磷脂抗体阳性一项指标。
　　2. 盘状红斑狼疮于1993年更名为慢性皮肤型红斑狼疮(CCLE) 其定义为皮肤活检符合狼疮表现，但不满足ACR关于SLE诊断标准者。
　　3. 抗核抗体检测阳性率提高 抗核抗体(ANA)的检测中以Hep-2细胞代替鼠肝等作为底物后，大大提高了ANA阳性率。
　　4. 药物性狼疮发病机制的新认识 药物可通过影响T细胞DNA甲基化，促进某些基因表达，引起自身反应性T细胞活化导致发病。米诺环素和D-青霉胺等均可诱导药物性狼疮。
　　5. 新的SLE血清学标志物的发现 细胞膜DNA抗体及抗核小体抗体(AnuA)对诊断SLE的特异性较高。抗神经元抗体及抗Hu抗体对诊断狼疮脑病比较敏感且相对特异，且与病情活动有关。血清同型半胱氨酸与动脉粥样硬化有关，而 D-二聚体与肺动脉栓塞相关。
　　6. SLE相关的影像学技术发展迅速 单光子发射计算体层扫描技术(SPECT)对诊断狼疮中枢损害有较高特异性，并由此证明，狼疮性头痛与自主神经调节异常导致的血管扩张有关；经食管心电图可发现SLE患者Libman-Sacks心内膜炎及无症状性心肌功能失调；磁共振血管成像术可辨别SLE血管炎性病变；超声多普勒诊断SLE肺动脉高压较敏感。
　　7. 治疗难治性SLE的药物增加 来氟米特、霉酚酸酯和FK506等新型免疫抑制剂也可试用于难治性SLE。抗B淋巴细胞CD20的单克隆抗体rituximab可能对SLE有效。
　　8. 狼疮中枢神经系统损害的局部治疗效果肯定 鞘内注射MTX及激素等对狼疮脑病的疗效肯定，起效迅速，不良反应少，并可减少全身激素用量。
　　9. 静脉注射丙种球蛋白（IVIG）的应用 IVIG对SLE合并重度感染、血小板减少、炎性肌病、多发神经炎者和有反复流产史的妊娠者疗效肯定。
　　10. 自体干细胞移植的应用 适用于免疫抑制剂及激素疗效不佳，重要脏器功能仍处代偿期的患者，但部分患者复发，且有一定风险，应严格掌握适应证。

干燥综合征

1. 2002年发表了新的干燥综合征国际分类诊断标准 该标准的敏感性为89.5%，特异性为95.2%。新标准强调了患者口干、眼干的客观检查及血清学诊断试验的方法，并进一步明确了排除诊断条件。
　　2. 抗α-胞衬蛋白抗体的发现 国内外研究均证明，干燥综合征患者血清中存在α-胞衬蛋白抗体。该抗体诊断干燥综合征的敏感性为52%～95%，特异性为87%～100%。此外，β-胞衬蛋白在干燥综合征的诊断中亦具有一定意义。
　　3. Ⅲ型毒蕈碱样乙酰胆碱（M3）受体抗体与干燥综合征有关 该抗体可阻断植物神经对残余外分泌腺体的调节作用，并产生腺体外神经功能紊乱症状。抗M₃受体抗体对原发性干燥综合征诊断有重要意义，敏感性为80%～90%，特异性为90%。
　　4. 原发性干燥综合征患者合并胆汁淤积受到重视 应诊断为原发性干燥综合征胆管炎还是原发性干燥综合征合并胆汁性肝硬化尚有争议。血清碱性磷酸酶及γ-谷氨酰转肽酶水平升高、线粒体M2亚型抗体阳性及肝活检病理学检查有助于诊断本病。治疗可选用熊去氧胆酸、激素及免疫抑制剂。
　　5. M₃受体激动剂匹罗卡品、环戊硫酮对口干、眼干症状有效 匹罗卡品可使唾液分泌率提高20%～40%。经3个月以上治疗，患者的非刺激性唾液分泌量也增加。常用剂量为匹罗卡品20 mg/日，环戊硫酮(15～30)mg/日。此外，环孢素滴眼液可能对干燥性角膜炎有效。
　　6. 羟氯喹在干燥综合征中的作用 羟氯喹可明显降低干燥综合征患者唾液中IL-6和透明质酸酶水平，对口干等自觉症状的改善尚无定论。来氟米特和白芍总苷可能对干燥综合征有效。

其他风湿性疾病

    1. 治疗强直性脊柱炎的药物增加 抗TNF-α制剂依那西普、英利昔单抗可试用于对常规治疗无效的强直性脊柱炎患者。此外，来氟米特、沙利度胺及羟氯喹对强直性脊柱炎治疗有效。
　　2.未分化结缔组织病（UCTD）概念的提出 UCTD应具有一项以上典型的风湿病症状或体征（如关节炎或雷诺现象），伴至少一项高滴度自身抗体阳性，病程至少2年，而且不符合任何其他结缔组织病的诊断标准。
　　3. 对混合结缔组织病（MCTD）的认识逐渐提高 研究发现，混合结缔组织病患者可具有HLA-DR4、DR2、DQA1*0103及DQB1*0301基因亚型。u1RNP抗体阳性与 DR4和DR2 亚型密切相关。
　　4. 对反应性关节炎的认识及诊断水平的提高 Reiter综合征和反应性关节炎属同一范畴，后者的含义更广泛，不局限于三联病的概念。诊断上强调感染的症状或客观证据，并能除外其他关节炎，本病HLA-B27可阴性。
　　5. 药物导致的ANCA相关性血管炎受到重视 丙基硫氧嘧啶等药物可诱发小血管炎，临床特点为血清中出现多种组分的抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)。
　　6. 未分化关节炎概念的提出 出现外周关节炎而不符合任何其他关节炎诊断标准者可考虑为未分化关节炎。但应长期随访是否为某些结缔组织病的早期表现。
　　7. 骨质疏松的治疗 二膦酸盐、雌激素补充疗法(HRT)及降钙素可降低骨质疏松患者骨折的风险。其中HRT因可能增加发生乳腺癌的风险，不宜作为绝经期妇女预防和治疗骨质疏松的长期措施，可以雌激素受体调节剂雷诺昔芬替代。
　　8. 骨关节炎患者镇痛首选对乙酰氨基酚 但对于临床上有炎症反应的骨关节炎患者，美国风湿病学会及中华风湿病学会制定的治疗指南中建议可应用NSAIDs抗炎镇痛。曲马多可作为不宜接受NSAIDs治疗或疗效欠佳患者的止痛药物。
　　9. 抗磷脂综合征患者预防血栓的药物剂量调整应以国际规范化标准为依据 可应用药物包括小剂量阿司匹林、氯吡格雷、已酮可可碱、华法林或小分子量肝素等，用药过程中应调整INR值在3.5～4.5之间为宜。
　　10. 对痛风患者应根据生化分型选用降尿酸药物 一般认为，尿酸排泄减少型患者，可选用苯溴马隆等促尿酸排泄药；尿酸产生过多型及并发肾脏病变者宜选用别嘌醇等抑尿酸生成药物；混合型者可二类药物联合治疗。
　　以上风湿病临床研究进展均以国内外文献为依据，但因篇幅限制仅扼要叙述