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- 作者:栗占国|发布时间:2011-02-19|浏览量:280次
类风湿关节炎
病因与发病机制
类风湿关节炎(RA)的发病机制一直是风湿病研究的热点,特别是瓜氨酸化现象的话题久热不衰。RA发病相关的环境因素,特别是吸烟和感染本年度在国内外也均是热议话题。北京大学人民医院风湿免疫科栗占国
Uysal等欧洲多国学者在JEM上发表的联合研究发现,瓜氨酸化蛋白可直接促进小鼠关节炎发生,并诱导产生针对瓜氨酸蛋白的抗体。此外感染与瓜氨酸化现象的相关性得到初步证实。Weissmann等的研究认为,早期和慢性RA患者的牙周富含齿龈卟啉菌斑,可诱导针对瓜氨酸多肽的免疫反应,引发RA。除诱导瓜氨酸化现象外,感染与RA发病相关的证据还包括TLRs在RA的滑膜中过度表达,从而诱导持续的关节病变。感染与TLRs高表达关系密切,TLRs异常表达是否由感染直接介导尚待进一步研究。近年的研究认为,吸烟是RA发生的风险预测因素之一。病程在12周以内的极早期RA患者中,吸烟者所占比例为非吸烟者的3倍,且88%吸烟患者的抗瓜氨酸蛋白/多肽抗体(ACPA)阳性,明显高于非吸烟者。感染、吸烟等环境因素与瓜氨酸化现象之间相互作用导致RA发病的机制值得继续深入研究。
遗传学背景是RA发病的另一重要因素,今年Natural Genetics等杂志上连续发表了多篇与RA发病的遗传学相关的研究。除IL2RA、CCL21、AFF3等过去已知的相关基因多态性位点,GWAS研究还发现CCR6、IL-6ST、SPRED2、RBPJ、IRF5、PXK、CD28、PRDM1和CD2/CD58等位点也可能与RA发病相关。
此外,IL-22、IL-27、IL-33、IL-35等细胞因子的不平衡、DKK/Wnt、LXR等信号传导通路的异常、血清和滑膜蛋白表达谱的异常与RA炎症及骨破坏的关系也是RA研究的热点。
临床研究
新的RA分类标准于2010年8月正式发表(Ann Rheum Dis. 2010;69:1577-9)。多年来的临床研究证明:RA越早治疗,预后越佳。因此,尽早识别出易出现关节破坏的高危患者是提高RA治疗水平的关键问题之一。新的RA分类标准强调了RA的早期临床特征,并纳入了近年来得到认可的新影像学技术(如关节MRI或超声)和新的抗体诊断技术(ACPA),为RA患者的早诊断提供了依据,并可进而使患者从早期抗风湿治疗中获益。荷兰的van der Linden等的一项大样本研究对2258名早期RA患者随访1年,比较了新的RA诊断标准与1987年ACR标准的诊断效率,结果发现如以MTX治疗为终点,新标准敏感性为84%,特异性为60%,如以DMARDs治疗为终点,敏感性和特异性均为74%,如以持续性关节炎为终点,敏感性为71%,特异性为65%,并且对识别早期RA患者更价值。
最近,国内李茹等的一项大样本流行病学研究调查了我国主要风湿病的患病情况,共调查了10个村落共14642人,结果提示RA在中国北方地区的患病率约为4.1%,与以往多个国家报道的患病率相近。
与以往的单药比较研究不同,RA的治疗研究逐渐步入了药物研究与策略研究并重的时代。经过长期研究,RA的治疗策略越辩越明,早期治疗和联合治疗以使患者获得长期临床缓解成为治疗RA应追求的目标。ACR/EULAR联合提出了新的缓解标准,将在2011年初正式发表。新的缓解标准建议:如TJC, SJC, CRP(mg/ml)及患者对病情的总体评估(0~10)均持续?1,或简化疾病活动指数(Simplified Disease Activity Index,SDAI)持续?3.3,可视为临床缓解。在此标准下,约20%的RA患者可达临床缓解。
药物研究进展方面,甲氨蝶呤(MTX)仍然是治疗各种类型RA的基石。而新型改善病情抗风湿药(DMARDs)的研究从基础到临床均非常活跃,例如以信号激酶作为治疗靶点的药物。针对p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、脾酪氨酸激酶(Syk)和Janus激酶(JAK)的抑制剂目前正分别在临床试验中。Weinblatt等在新英格兰杂志上报道了一项Syk抑制剂R788的双盲、安慰剂对照临床试验, 457例MTX治疗失败的活动期RA患者在接受了6个月的R788治疗后,疗效显著优于安慰剂,并且起效迅速,在治疗第1周后就有明显效果。不良事件包括腹泻、高血压和中性粒细胞减少,其安全性尚需进一步评估。
生物制剂治疗RA的疗效和安全性研究仍然是临床研究的热点。比较一致的意见是,生物制剂联合MTX治疗对骨破坏具有较强的保护作用。英国的Smolen教授等经研究发现,临床常用的几种生物制剂在改善RA症状、功能以及抑制骨质破坏方面疗效基本相似,没有实质性的差异。其他探索性的治疗包括间质干细胞等。最近,国内刘燕鹰等在《Arthritis Res Ther》发表的文章证明,间质干细胞在胶原诱导关节炎中有显著的治疗作用,其机制可能与抑制滑膜成纤维细胞炎性作用有关。
2. 系统性红斑狼疮
病因与发病机制
遗传因素一直是系统性红斑狼疮(SLE)发病机制研究的重要方向之一。在众多的遗传学研究中,得到较多证据支持的是干扰素调节因子5(IRF5)的基因,其多态性和SLE的发生强相关。此外,多个miRNA可能通过调节信号传导参与了SLE的发病及疾病进展,例如miR-21、miR-126等。
除此以外,细胞活化异常和信号传导异常、细胞因子和激素水平失衡等多因素均参与了SLE发病。研究较为深入的方面包括NO/MHP/mTOR通路介导的T细胞和B细胞活化异常、CD25-GITRhigh CD4+细胞等调节性T细胞亚群失衡、浆细胞样树突细胞(pDC)功能异常、低维生素D水平等。
治疗策略
EULAR继治疗指南后,今年再次发布了SLE病情监控的十条建议,该建议对患者的管理更全面、“立体”。国内安媛等的研究证明,强化治疗以诱导狼疮病情“完全缓解”可明显改善患者预后。因此,SLE的治疗策略也应以完全缓解和“最低疾病活动度”作为目标。
在治疗SLE的药物方面,传统化学免疫抑制剂的争论依然火热。Ginzler等的ALMS试验发现,LN诱导缓解后,采用霉酚酸酯(MMF)维持的疗效好于硫唑嘌呤(AZA)维持,并且两组的不良反应无明显差异。此外,硼替佐米等新型药物治疗SLE中的研究也在进一步验证中。
更突出的是,新的生物制剂和其他新型免疫治疗手段方兴未艾。贝利单抗(Belimumab)是全人源化的抗B淋巴细胞刺激因子(BLyS)单抗,III期临床研究结果提示其治疗抗体阳性的SLE患者效果满意,治疗52周时疾病活动性和器官受累均可显著降低。总体不良反应不高,与安慰剂相比,严重感染仅轻度增加。并且贝利单抗长期应用(5年)的耐受性良好,可持续有效地控制疾病活动度。抗B细胞表面CD22的依帕珠单抗对SLE的治疗作用仍在进一步观察中。在临床前研究中,患者对该药表现出良好耐受性,皮下注射SBI-087 75 mg可在2周内清除B细胞,在第10周B细胞作用渐恢复。
除生物制剂外,新型免疫治疗方法如间质干细胞等成为新的亮点。我国孙凌云等对42例严重难治性SLE患者静脉注射脐带间质干细胞(U-MSC,每kg体重注射1×106个细胞),结果39例患者在治疗后3~6个月24小时尿蛋白量显著减少,13例血清肌酐水平在治疗后第3个月降低。其作用机制可能与升高CD4+FOXP3+ T细胞、降低CD3+CD8-1L-17A+ T细胞有关。未见明显不良反应。
合并症受关注
国内外的研究均证实,SLE死亡的主要原因包括狼疮活动、感染和动脉粥样硬化性血管病。SLE患者出现代谢异常等各种合并症与其死亡率直接相关,因而备受关注。北美35个中心的大样本调查提示,SLE患者代谢综合征的发生率为13.6%。由于心血管风险不超过20%,是否需要常规降脂治疗目前尚缺乏足够证据。
加拿大McGill大学的Bernatsky等通过长期研究发现,SLE患者肿瘤发生的风险显著增高,总体肿瘤发生风险较正常人高1.7倍。通过对24个中心的13492例患者随访发现,SLE患者血液系统恶性肿瘤的发病风险最高,淋巴瘤发生率是普通人群的3.2倍,白血病发生率是普通人群的1.7倍。实体肿瘤如肺癌、宫颈癌、外生殖器肿瘤及肝癌的发生风险均高于普通人群(风险分别为1.24、1.65、2.8、2.18倍),而性激素相关肿瘤,如乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌的发生风险下降。
加拿大的Gladman等通过在欧美及亚洲29个中心、1593例患者的大样本研究发现,SLE的生存率较以前有明显提高。但高龄、既往有心血管病史、发病早期就出现脏器损伤、应用激素和免疫抑制剂治疗等均是SLE死亡的危险因素;而抗疟药治疗因其独特的免疫调节作用和抗感染作用具有保护作用。
3. 脊柱关节炎
病因与发病机制
强直性脊柱炎(AS)的发病机制复杂,除遗传因素外,Th23/Th17通路异常在AS发病中的作用逐渐被重视。Th17通路上的细胞因子,如IL-6, IL-12, IL-17和IL-23在AS患者血清中明显增高,并与BASMI显著相关。
Wnt信号通路异常是目前已知的与新骨形成相关性最强的机制。DKK-1与SOST可抑制骨形成,其在AS中水平下调可能参与了附着点炎症诱导骨赘形成的过程。
新分类标准
国际脊柱关节炎评估工作组(ASAS)今年正式公布了中轴型和外周型脊柱关节炎(SpA)的分类标准,将初期临床表现及治疗反应均不同的外周型SpA和中轴型SpA区别开来。中轴型脊柱关节炎的分类标准包含了各亚型的SpA,但更着重于发现发展成AS的高危人群。对于中轴型SpA的高危人群,ASAS提出,由于过去的分类标准强调放射学证实的骶髂关节炎,导致许多患者的诊断被延误。MRI可提示早期骶髂关节炎,应和HLA-B27一起成为诊断SpA的重要工具。而对表现有关节炎(主要指下肢非对称寡关节炎)、附着点炎或指(趾)炎的患者,如同时具备≥1项SpA特征或≥2项其他SpA特征,则可被诊断为外周型SpA。该诊断标准的敏感性为75%,特异性为82.2%。该分类标准的诞生为进一步指导患者合理治疗提供了依据。
4. 其他疾病
4.1硬皮病
硬皮病研究进入黄金时期。其发病相关的遗传因素受到关注。不同的研究发现BANK1、FAM167A-BLK、IL23R、IRF5、STAT4、TBX21和TNFSF4与硬皮病发病相关。最新的全基因组多态相关比较研究(GWAS)发现,CD247 (CD3-zeta)与硬皮病的易感性相关。Nguyen等也发现HLA-DRB1*0407 (OR=3.21, 95% CI 1.27?8.08; p=0.013) 和 *1304 (OR=4.51, 95% CI 1.30?15.68; p=0.018)可能是硬皮病发生肾危象的独立危险因素。
在临床方面,EULAR硬皮病试验研究组(EUSTAR)经过长期研究,提出了“极早期硬皮病”的诊断标准。如患者具备雷诺现象、肿胀手和抗核抗体阳性,则高度怀疑“极早期硬皮病”。对高度疑似患者应进一步行甲襞微循环检查和硬皮病特异性抗体检测(抗Scl-70抗体和抗着丝点抗体),阳性者即可诊断为“极早期硬皮病”。酪氨酸激酶抑制剂、B细胞靶向药物、INF和IL-13抗体均可能是硬皮病治疗中未来的希望。Agarwal等的研究发现,他达拉非可显著改善硬皮病患者的雷诺现象,修复及预防新发皮肤溃疡,而不良反应发生率较安慰剂组无明显增高。相对于其他风湿病而言,硬皮病的治疗手段依然缺乏,期待更多的研究为其相对落后的治疗局面带来革命性的变化。
4.2 干燥综合征
美国Florida大学Peck等的研究发现,C57BL/6小鼠通过腺病毒将IL-17A转入腮腺后出现原发干燥综合征(pSS)表现,提示IL-17A是pSS的重要致病因子,而在pSS 易感鼠系C57BL/6.NOD -Aec1Aec2中同样转入IL-17R可改善小鼠的唾液腺的淋巴细胞浸润,增加唾液分泌,抗核抗体消失,提示IL-17是治疗pSS的潜在靶点。
pSS患者淋巴瘤的发生率较正常人增高。近期,张文等的研究发现我国pSS患者淋巴瘤的标准化发病比是正常人群的48.1倍(95% CI 20.7?94.8),而淋巴腺病、腮腺肿大、单克隆免疫球蛋白升高、无高球蛋白血症是预测淋巴瘤发生的高危因素。近期欧洲学者Jonsson等的研究也发现,唾液腺活检组织中生发中心(GC)的形成是非何杰金淋巴瘤(NHL)的高危预测因子,有GC结构形成的患者发展为NHL的几率是其他患者的15倍(HR 15.4, 95% CI 1.85?128,p=0.01)。因此GC是pSS患者重要的预后指标,可指导临床选择B细胞生物制剂治疗。
在病情监测方面,EULAR新近推出了干燥综合征患者报告量表(ESSPRI),通过干燥症状、肢体疼痛和躯体疲劳等三方面指标判断患者病情活动程度,简便易行,在临床工作中颇为实用。
4.3 血管炎
血管炎的分类一直是风湿病学界争议的话题。由于其临床表现的复杂性,以往血管炎的分类均不能完全满足临床应用的需要,新的临床分类的探讨一直在争论中。例如欧美6个国家9个中心联合进行的集群分析研究,该研究纳入了5个临床研究的673名患者,根据其不同的临床表现和预后将ANCA相关性血管炎(AAV)患者分为四个临床亚型,分别为无肾脏受累型AAV (占13%);PR3-ANCA阳性的肾受累型AAV (占43%);PR3-ANCA阴性的肾受累型AAV (占34%);伴心血管受累型AAV (占10%)。四种亚型的生存率依次降低。这种新的分类方法可能将更有助于进行临床、流行病学和基础研究。
治疗方面,利妥西单抗的治疗地位逐渐提高。欧洲血管炎研究组进行的国际多中心研究RITUXVAS结果提示,利妥昔单抗与环磷酰胺在治疗Wegener肉芽肿等ANCA相关性血管炎时,在缓解率、复发率、终末期肾病的发生率和病死率方面均无明显差异,二者疗效相当,但复发的几率可能更小,且感染和生殖系统不良反应均减少。因此,对环磷酰胺反应不佳的血管炎患者,利妥西单抗是一种较好的选择。
穆荣 栗占国 北京大学人民医院风湿免疫科发表 《中国医学论坛报》特约稿
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