正常甲状腺病态综合征研究进展

1　引　言
    正常甲状腺病态综合征( euthyroid sick syndrome, ESS)又称非甲状腺疾病综合征( nonthyroidal illness syndrome,NTIS) ,是指由于非甲状腺的全身性疾病、手术和禁食引起的甲状腺功能检查的异常。1963年Oppenheimer等首先报道了非甲状腺疾病病人的甲状腺功能, 10年后Reichlin和Protnay等发现一些有严重的危及生命的疾病的非甲状腺疾病病人, 实验室检查表现血清三碘甲状腺原氨酸(T3 ) 减少, 反三碘甲状腺原氨酸( rT3 ) 增加, 甲状腺素(T4 ) 无变化, 促甲状腺激素( thyroid stimulating hormone, TSH) 正常或减低。文献报道, 约70%的住院病人尤其是外科危重病人存在ESS, 认识这些综合征及其所伴随的甲状腺功能检查上的变化, 对于防止误诊、错治非常有必要。现就近年来有关的研究进展作一简述。中山大学附属第一医院核医学科梁宏
2　病　因
    ESS的甲状腺功能异常包括低T3 综合征、低T3 和T4综合征、高T4 综合征和高T3 和T4 综合征以及其它异常。其常见的病因有: 感染性疾病、脓毒血症、各种外科手术后、头部损伤、慢性退行性疾病、心力衰竭、呼吸衰竭、代谢性疾病、异体骨髓移植、糖尿病、营养不良、饥饿、结缔组织疾病(特别是SLE) 、精神性疾病以及应用大剂量肾上腺皮质激素(激素) 治疗时。
3　发病机制
    有关ESS的发病机制, 不同的学者有不同的观点, 主要有以下几种学说。
311 下丘脑2垂体2甲状腺轴功能的改变
   临床观察表明: ESS病人的血浆TSH浓度大多处于正常范围, 大多数学者认为, 主要是由于疾病状态下垂体对外周血T3、T4 的反应能力下降所致。Hermus等( 1992年) 在ESS大鼠模型的研究中发现垂体对促甲状腺激素释放激素(TRH) 的反应能力明显受抑。Sumita (1994年) 在多器官功能衰竭的病人中亦证实了上述观点。故而, 目前大多数学者认为ESS实际上存在下丘脑2垂体2甲状腺轴功能的改变。

312 甲状腺激素外周代谢障碍
    在ESS病人的甲状腺外周组织中, T4 向T3 的转化下降, 这与5′脱碘酶的活性和浓度下降有关。Santini 等(1992年) 已证实大鼠ESS模型中肝脏5’脱碘酶含量明显下降。此外, 组织对T4 的摄取减少, 也是T3 生成减少的原因。ESS患者T4 向T3 转变减少, 但游离T4 不增高。在严重感染、创伤、大手术以及多种外科危重症情况下,组织中的5′脱碘酶活性受抑制或含量下降, 从而导致外周组织中T3 生成减少, 致使血清T3 浓度下降。T4 的内环脱碘酶被激活, T4 转换为rT3 增加, 同时5′脱碘酶活性受抑制或含量下降使rT3 代谢分解亦减少, 故而血清中rT3 浓度升高。T4 转变为T3 虽然受到抑制, 但其余途径的代偿可以使T4 浓度保持正常或稍下降。
313 甲状腺激素结合球蛋白的改变
    甲状腺素结合球蛋白( thyroxine binding globulin, TBG)发生改变是ESS甲状腺激素水平变化的原因之一。血浆白蛋白能与多种化合物结合, 其中包括脂肪酸, 后者能替代甲状腺激素而与TBG结合。ESS时由于病人血浆白蛋白降低, 故脂肪酸对T4 的竞争力增加。甲状腺激素在血浆中以游离的和与蛋白结合的两种形式存在, 只有游离的甲状腺激素才能进入细胞, 发挥作用。甲状腺功能正常人, 其总的甲状腺激素水平取决于甲状腺激素结合蛋白, 包括TBG、甲状腺转运蛋白和白蛋白的数量及亲合力, 目前认为TBG是其中最主要的成分。在肾病综合征、营养不良、肝衰竭、雄激素或药理剂量的激素治疗时, TBG下降, 而在妊娠、超生理剂量的雌激素治疗, 包括口服避孕药、一些肝硬化和急性肝炎病人、服用氯贝丁酯(安妥明) 后, TBG增加。因此肾病综合征、低蛋白血症患者可出现低T3、T4 综合征。孕妇可出现高T3、T4 综合征。肝炎患者一方面存在TBG增加, 另一方面存在I型脱碘酶( type 1 deiodinase)的抑制, 结果可以出现高T4 综合征。
314 细胞因子的作用
    Lee等的研究认为, ESS患者的细胞分裂产物会增加。Pang等(1990年) 在研究重组肿瘤坏死因子α对下丘脑2垂体2甲状腺轴的影响发现, 其可以降低下丘脑促甲状腺激素释放激素信使核糖核酸的含量, 抑制TSH的生物活性, 降低甲状腺对TSH的反应性, 当给人或实验动物使用前炎症细胞因子, 如肿瘤坏死因子α、白介素、干扰素γ后, 甲状腺功能所发生的变化和ESS相似。但与此同时,人和动物也会出现严重的全身反应, 所以, 甲状腺功能的改变是属于细胞因子引起的全身反应, 抑或是由细胞因子直接引起, 尚难以确定。
315 三碘甲状腺原氨酸受体的调节作用
    Williams等(1989年) 通过对ESS病人外周血单核细胞以及肝组织中T3 受体信使核糖核酸量的测定证实, ESS时组织中T3 受体表达水平的升高是维持甲状腺功能正常的关键原因, 并认为T3 主要是通过T3 受体而发挥其组织效应的。
316 血浆硒浓度下降
    有学者观察到ESS患者血浆硒浓度下降明显, 认为其发生与危重病人的分解代谢过度有关。
4　临床表现及意义
    在ESS中低T3 综合征较常见。占住院人的25% ～50%。低T3 综合征的特点是血清T3 水平降低, 而甲状腺本身功能正常。一般认为该征是各种疾病状态下出现的一种自我保护机制, 在甲状腺激素中血清T3 主要参与机体的分解代谢, 所以血清T3 水平的降低, 对于保护机体减少消耗是非常重要的。动态检测表明, ESS时血清T3、T4 水平可随原发病的恶化而更趋向低下, 随其缓解而回升。在慢性心力衰竭患者, 游离T3 ( free triiodothyronine, FT3 ) 下降常是病情严重的标志之一[ 9, 12 ]。低T3 综合征见于慢性肝病, 急性或慢性感染, 肾脏、心脏和肺脏疾病, 肿瘤、外科手术后; 也见于大剂量激素治疗、新生儿和一些消耗性疾病, 如未控制的糖尿病、饥饿病人, 及进食中热卡少等,对健康志愿者空腹饥饿状态进行观察发现, 在禁食2日内,机体处于负氮平衡, 糖原异生作用使机体蛋白质分解成为葡萄糖, 36小时后血清T3 逐渐下降, 尿氮排泌也相应减少到最低程度, 2日后脂肪酸成为主要能量来源。如果人为给被观察者服T3 达到饥饿前健康水平, 2日后尿氮排泌并不减少, 反而相应增加, 这间接表明, T3 下降是机体在恶劣情况下, 改变氮平衡的一种保护性变化。低氧血症也可引起低T3 综合征, 严重呼吸道疾病患者出现低氧血症时伴发低T3 综合征, 其主要因素有: ①缺氧刺激下丘脑2垂体2肾上腺皮质系统, 皮质醇合成和释放增加, 皮质醇抑制TSH释放, 同时进一步抑制外周组织将T4 转化为T3 ,从而造成血清T3 降低; ②慢性阻塞性肺疾病合并严重感染、重症肺炎和支气管哮喘时, 可以产生一系列炎症细胞因子, 如白介素22 和白介素26, 有可能抑制T4 脱碘成为T3 , 导致血清T3 降低, 但细胞因子的作用有待于进一步研究。除了血清T3 下降外, 危重病人会发生血清T4 低下,称为低T4 综合征。这种情况的发生与疾病严重程度和疾病种类有关, 严重感染、心脏疾病、恶性肿瘤、烧伤、严重创伤、脓毒血症和休克会发生低T4 综合征, 其发生有的需要数日至数周, 如严重创伤、脓毒血症、感染休克的病人,最快的在数小时内发生。在重症监护病房的病人, 低T4 的程度反映了病人的预后, T4 低下程度和疾病的预后有关,和死亡率成反比。对这种病人给予口服外源性T4 治疗, 不仅不能纠正临床症状, 还往往对疾病的预后不利。临床工作中常可以遇到诸如感染性休克、急性胰腺炎、急性梗阻性化脓性胆管炎等危重症, 其病死率仍居高不下, 而这类病人往往存在ESS, 且ESS的发生与其预后明显相关。Lee等观察了80例异体骨髓移植的患者, 结果发现其中29例在移植后1年内死亡, 这些死亡的患者在异体骨髓移植术后第3周、3个月以及6个月检查, 其血清T4 水平明显低于骨髓移植后1年存活的51例患者, 故提示监测这些病人的ESS状态将有助于判断预后。
5　诊　断
    临床上要注意鉴别ESS和存在甲状腺疾病的病人, 正确的处理决定于正确的诊断。诊断的困难在于确定病人是有甲状腺功能减退症(甲减) 还是属ESS。判断原发性甲减最敏感的指标是TSH, 通常是明显增高, 相反, ESS则是TSH被抑制, 当TSH正常或轻度增高则要根据病情判断。甲减病人如同时有急性和慢性疾病时也可出现低或正常低限的rT3。比较困难的是与中枢性甲减的鉴别诊断, 血清皮质醇水平有助于明确诊断, ESS患者为增高, 而中枢性甲减的病人为降低或处于正常低限。对于高T3、T4 或高T4 综合征的诊断要除外甲状腺功能亢进症(甲亢) , 尤其是T4 型甲亢。对于低T3 综合征或低T3、T4 综合征要除外甲减, 尤其是继发性或第三性甲减(又称下丘脑性甲减) ,必要时行TRH兴奋试验, TSH延迟增高为下丘脑性甲减, TSH在增高的基值上进一步增高为原发性甲减, 而ESS时往往是TSH被抑制不增高, 可作鉴别。垂体性甲减TRH兴奋试验TSH也不增高, 但其可有其它垂体功能不足的表现以作鉴别。原发性甲减还有其它实验异常如胆固醇、乳酸脱氢酶、肌酸激酶等升高。诊断时还应尽量搜寻能够表明先期存在甲状腺疾病的体征, 如甲状腺肿、甲状腺手术瘢痕, 浸润性突眼或胫前黏液性水肿; 而甲减时的心率过缓或甲亢时的心率过速和手、足细频震颤都可以提供重要的线索, 特别是无其它病因可以解释这些征象时。一个疑诊为ESS的患者, 如果TSH浓度高于20 mU /L, 则要偏重考虑诊断原发性甲减, 而TSH浓度低于0103 mU /L, 仅有中等程度增高的T3 和T4 时, 则要偏重于甲亢的诊断。
6　治　疗
    在ESS的治疗方面不同的学者有不同的观点。通常认为, ESS的治疗就是对原发疾病的治疗。早期认为,甲状腺激素替代治疗对ESS病人是不需要的, 因人为给予甲状腺激素治疗, 提高血清甲状腺激素水平到正常范围并不能改善ESS病人的预后, 相反, 人为地提高机体代谢率,促使机体负氮平衡, 加重蛋白质消耗和增加心脏负荷, 反而会使原发疾病恶化。但近年来, 许多学者提出不同观点,Dulchavsky (1992年) 发现肺泡Ⅱ型上皮细胞中存在T3 受体, 并证明在感染性休克所致大鼠ESS模型中, 补充外源性T3 可以促进Ⅱ型上皮细胞表面活性物质的合成, 显著地提高肺的顺应性。Bennett (1996年) 发现大鼠ESS模型的心脏收缩及舒张功能下降, 并证实其与肌浆内质网三磷腺苷及肌球蛋白重链信使核糖核酸的下调有关, 给予其外源性T3 可以恢复上述两物质的活性, 并能防止ESS状态下心脏功能的减弱。冠状动脉旁路手术病人往往存在ESS, 当给予外源性T3 时可以使其心输出量增加, 循环血管阻力下降, 正性肌力药需要量减少。近年有人认为在常规心力衰竭的治疗基础上给予短疗程小剂量的甲状腺激素, 有利于纠正顽固性心力衰竭, 缩短疗程, Hamilton等( 1998 年)曾对进行性充血性心力衰竭患者给予T3 短期静脉注射, 总量0115～217μg/kg, 发现患者无缺血和心律失常, 无心率增快和基础代谢率增加, 但心输出量明显增加, 外周血管阻力显著下降, 故其认为对严重心力衰竭患者短期静脉内注射小剂量T3 或小剂量口服T3 替代治疗对低T3 水平的高危心力衰竭患者是非常有利的。有作者证实外源性T3 可以改善存在ESS的供体心脏功能, 提高心脏移植的成功率。Wiekenden等[ 17 ]研究发现在心肌梗死的大鼠心肌中, 复极时的一过性钾离子外向流通道蛋白密度下调。给予甲状腺素类似物3, 52二碘甲状腺丙酸后, 其密度上调, 可以预防心肌梗死后的一些恶性心律失常, 因此, 对ESS患者予甲状腺激素替代治疗的作用已成为当前研究的热点。 （摘自新医学2005年04期 谢丹红撰写）