有关甲状腺激素抵抗综合征您知多少？

一、什么是甲状腺激素（TH）抵抗综合征？
    甲状腺激素抵抗综合征（SRTH）又称甲状腺激素不应症或甲状腺激素不敏感综合征（THIS），由Refetoff在1967 年首次报道。本病系常染色体显性遗传病，以家族性发病为多见，也有少数为散发病例，约占1/3，大多在小儿和青少年发病，年龄最小的为新生儿，男女性均可患病。临床表现为血清游离T4（FT4）和游离T3（FT3）持续升高，同时促甲状腺激素（TSH）水平正常或升高，患者没有药物、非甲状腺疾病和甲状腺激素转运异常的影响。最特异的表现是给予患者超生理剂量甲状腺激素后不能使升高的TSH下降到正常水平，同时也没有外周组织对过量甲状腺激素的反应。中山大学附属第一医院核医学科梁宏
二、哪些原因可导致甲状腺激素抵抗综合征？
    甲状腺激素抵抗综合征的病因主要包括甲状腺激素受体突变或受体数目减少、甲状腺激素和受体结合障碍或甲状腺激素受体结合后作用异常等，从而导致组织器官对甲状腺激素反应降低，引起代谢和甲状腺功能异常等表现。此外，下丘脑、垂体水平Ⅱ型5’-脱碘酶缺乏或活性降低，抗T3/T4自身抗体增多也可能为影响因素。
    全身除了睾丸、淋巴器官外，其他器官、组织和细胞都有甲状腺激素受体。临床上甲状腺激素抵抗有几种情况，最常见的为垂体抵抗和全身抵抗，可表现甲状腺功能亢进、甲状腺功能正常或甲状腺功能减低。多见的是部分抵抗，完全性抵抗很少见，如果垂体和周围组织对甲状腺激素的抵抗是相似的，患者表现为甲状腺功能正常；如果垂体抵抗低于周围抵抗，患者表现为甲减；如果垂体抵抗高于周围抵抗，患者表现为甲亢。由于本综合征的临床表现变化多端，可呈甲亢、甲减或非毒性甲状腺肿，因此常被误诊而采取不适当的治疗措施。要减少误诊，关键在于提高对本综合征的认识和警惕性。
三、甲状腺激素不敏感综合征的可分为哪几种类型？
    甲状腺素不敏感综合征有三种类型：全身不敏感型、垂体不敏感型、周围不敏感型。其临床表现各不相同，但如下四点是共同的：①甲状腺弥漫性肿大；②血清TSH多明显升高；③临床表现与实验室检查结果不相符；④TH受体数目和（或）亲和力不正常。
四、临床表现
    本病多发生于青少年及儿童，男女发病比率为1.2∶1，根据其发病及临床表现可分为3种类型。
1.全身性甲状腺激素不应症 垂体与周围组织均受累，本型又可分为甲状腺功能代偿性正常型及甲状腺功能减退症型。
(1)代偿性正常型：多为家族性发病，少数为散发者，本型发病多较轻。家系调查多为非近亲婚配，属常染色体显性遗传。本型患者的垂体及周围组织对甲状腺激素抵抗或不敏感程度较轻，甲状腺功能状态表现被高T3、T4代偿，可维持正常的状态，无甲亢临床表现，智力正常，无耳聋，无骨骺愈合发育延迟，但可有不同程度的甲状腺肿及骨化中心延迟表现，其血中甲状腺激素浓度(T3、T4、FT3、FT4)均有升高，TSH值升高或正常，TSH不受高T3及T4的抑制。
(2)甲状腺功能减退型：本型特点为血中甲状腺激素水平升高，而临床表现甲减，多属常染色体隐性遗传。本型可表现为智力差，发育落后，可有骨成熟落后表现，有点彩样骨骼，骨龄落后，还可有翼状肩胛、脊柱畸形、鸡胸、鸟样颜面、舟状颅及第四掌骨变短等异常表现。有些患者尚可发生先天性聋哑、少动、缄默及眼球震颤等异常。查体可有甲状腺肿，血中T3、T4、FT3及FT4水平升高，TSH分泌不受T3抑制，TSH对TRH反应增强。本型甲减与呆小病及黏液性水肿表现有区别。
2.选择性垂体对甲状腺激素不应症 本型特点为垂体多有受累，对甲状腺激素不反应，而其余外周组织均不受累，可对甲状腺激素反应正常，其临床表现有甲亢，但TSH水平亦高于正常，而又无垂体分泌TSH瘤的存在。本型又可分为以下2型。
(1)自主型：根据TSH对TRH及T3、T4的反应性，本型TSH升高，垂体TSH对TRH无明显反应，高水平的T3、T4仅轻微抑制TSH分泌，地塞米松也只轻微降低TSH分泌，故称自主型，但无垂体瘤存在。患者有甲状腺肿及甲亢临床表现，但无神经性耳聋，骨骺可愈合延迟，还可无身材矮小，智力差，计算力差及其他骨发育异常。
(2)部分型：临床表现可同自主型，但又不及自主型明显，临床表现可有甲亢，且TSH升高，垂体TSH对TRH、T3有反应性，但其反应性又可部分被T3及T4所抑制。本型还可有胱氨酸尿症。
3.选择性外周组织对甲状腺激素不应症 本型特点为周围组织对甲状腺激素不反应或不敏感，而垂体多无受累，对甲状腺激素正常反应。临床表现甲状腺肿大，无聋哑及骨骺变化，虽甲状腺激素正常及TSH正常，但临床有甲状腺功能低下表现，心动过缓，水肿、乏力、腹胀及便秘等异常，本型患者给予较大剂量的甲状腺制剂后可获病情缓解，因为其甲状腺功能及TSH正常水平，因此临床上对本型患者常常漏诊或误诊。
本病临床表现复杂以及一般医院检查条件所限或认识不足，因此，诊断常有延误或漏诊。诊断本病时患者的甲状腺肿多为Ⅰ°或Ⅱ° ，血清T3、T4水平升高，而临床表现甲状腺功能正常或有甲减时，均应考虑本病的可能性。如同时伴有家族性发病，TSH水平升高或正常、智力低下，骨骺成熟延缓，点彩状骨骼，先天性聋哑，过氯酸盐试验阴性及TGA及TMA阴性等，则为较典型的甲状腺激素不应症。
五、早期诊断
    在临床上，凡遇有下列情况之一者，均应考虑到本综合征的可能性，应进一步作其他实验室检查。
（1）甲状腺肿大，多为Ⅰ°或Ⅱ°，临床无甲状腺功能异常表现而血清总T3、T4和游离T3、T4多次明显升高者。
（2）甲状腺肿大，临床表现为甲减，血清总T3、T4和游离T3、T4升高者。
（3）甲状腺肿大，临床表现为甲亢，但血清TH与血浆TSH 两者同时升高而可排除垂体肿瘤者。
（4）甲减患者即使使用较大药理剂量的TH制剂仍不显效者。
（5）甲亢患者采用多种治疗方法而易复发，且可排除垂体TSH肿瘤者。
（6）家族中有本综合征患者，TSH水平升高或正常、智力低下，骨骺成熟延缓，点彩状骨骼，先天性聋哑过氯酸盐试验阴性及TG及TM阴性等。
六、治疗及预后
    甲状腺激素不应症临床表现不同治疗也不同，未来可采用基因治疗，目前常用方法如下：
（一）治疗
1.抗甲状腺药物治疗：已知本病并不是由于甲状腺激素水平升高所致，而是受体(核T3受体)对甲状腺激素不敏感，血中甲状腺激素水平升高，并具有代偿意义。使用抗甲状腺药物人为地降低血中T3、T4水平，可能加重甲减表现，促进甲状腺肿加重，并促进TSH分泌增多与垂体分泌TSH细胞增生与肥大，尤其是儿童甲减对生长发育不利，所以不主张采用抗甲状腺药物治疗。只有对部分靶器官不反应型患者有甲亢症状者，可在观察下试用抗甲状腺药物治疗，如疗效不佳，应及时停用。
2.甲状腺激素治疗：可根据病情与类型应用及调整，全身性甲状腺激素不应症患者一般不需甲状腺素治疗，甲减型可采用T4及碘塞罗宁(T3)治疗，尤其是对婴幼儿及青少年有益，可促进生长发育，缩小甲状腺肿及减少TSH分泌，一般采用左甲状腺素钠(L-T4)片，2次/d，每次100～200µg，应用T3制剂也有疗效。对于外周组织的甲状腺激素不应症应给予较大剂量的甲状腺制剂可使病情好转。对于垂体性的甲状腺激素不应症应控制甲亢症状，可应用抗甲状腺药物或碘-131治疗等。
3.糖皮质激素治疗：糖皮质激素可减少TSH对TRH的兴奋反应，但甲状腺激素不应症患者是否有反应，尚无统一意见，有人采用地塞米松，4次/d，每次2～3mg，溴隐亭每天2.5mg及左甲状腺素钠(L-T4)片，5次/d，每次2mg，发现疗效甚好，但不宜长期应用，地塞米松的副作用较大。
4.多巴胺激动药：1984年，BaJorunas等报告应用溴隐亭治疗一例男性成人甲状腺激素不应症，开始剂量为每天2.5mg，渐增至每天10mg，疗程16个月，于用药7个月时其TSH水平下降，TSH及PRL对TRH的反应值下降，T4及T3水平升高，继续用药后其T4及T3水平下降，摄碘-131率也下降，甲状腺肿缩小，但停用溴隐亭后4个月又复发。也可试用其他种类的多巴胺能激动药，但疗效也有待观察肯定。
5.生长抑素等：可选用本药抑制TSH分泌，及三碘甲腺酐酸(triiodothyroacetic acid)和多巴胺等均可抑制TSH分泌。三碘甲腺酐酸结构与碘塞罗宁(T3)相似，对垂体有负反馈作用，但无升高代谢的副作用。此外，可给予普萘洛尔(心得安)每天30～60mg，有助于减轻临床症状。
6.基因治疗：清楚发病机制后，可开展基因治疗与受体治疗。
（二）预后
　　甲状腺激素不应症是遗传性受体疾病，目前尚无特效治疗方法，由于其临床分类不同，治疗反应多不一致，大多数临床学家普遍认为垂体性甲状腺激素不应症的疗效较好。而部分靶组织对甲状腺激素不应症的治疗较困难，且本病早期诊断多有困难，故对新生儿有家族史者应进行全面检查，尤其是对智力低下，聋哑和体型异常的患者更应注意。